箭根薯酮内酯微管稳定剂
阅读说明：本技术 箭根薯酮内酯微管稳定剂 (Rhizoma tuberosi ketolide microtubule stabilizing agent ) 是由 安东尼奥斯·奥拉 余倩文 苏珊·L·莫贝里 艾普尔·L·赖辛格 罗伯特·H·希彻维茨 杜林 于 2017-12-15 设计创作，主要内容包括：本公开涉及医药和药物领域。具体地,本发明涉及鉴定用于抑制细胞增殖和破坏正常的细胞微管过程以引起细胞死亡的环氧箭根薯酮内酯微管稳定剂。本摘要旨在作为扫描工具以便在特定领域内搜索且无意限制本发明。(The present disclosure relates to the fields of medicine and medicine. In particular, the invention relates to the identification of epoxyartherone lactone microtubule stabilizers for inhibiting cell proliferation and disrupting normal cellular microtubule processes to cause cell death. This abstract is intended as a scanning tool for searching in a particular field and is not intended to be limiting of the present invention.)
相关申请的交叉引用
本申请案要求在2016年12月15日提交的第62/434,919号美国临时申请的权益，该申请以引用的方式整体并入本文中。
致谢
本发明是由政府支持在由国立卫生研究院(the National Institutes ofHealth)授予的授权号CA121138下完成。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
微管是对正常细胞代谢、细胞运输和细胞***很重要的细胞结构。中断微管依赖性过程导致细胞缺陷，包括抑制增殖和细胞运输，从而导致细胞死亡途径的启动。包括微管稳定剂的微管破坏剂是当今临床使用的最重要的抗癌疗法之一。另外，微管稳定剂被用于其它人类过度增殖性疾病，包括心血管疾病，其中微管稳定剂用于涂覆支架。紫杉烷类微管稳定剂紫杉醇(TaxolTM)已作为单一药剂以及与靶向治疗的组合被广泛用于治疗实体肿瘤，包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌达十多年。尽管紫杉醇和第二代半合成紫杉烷类化合物多西他赛(docetaxel)(TaxotereTM)具有临床效用，但其缺点包括先天性和后天性耐药性和剂量限制性毒性(Fojo和Menefee，2007)。在过去的几年里，两种新的微管稳定剂已经被批准临床使用：埃坡霉素伊沙匹隆(ixabepilone)(Ixempra)和紫杉醇卡巴他赛(cabazitaxel)(Jevtana)，它们规避了第一代和第二代微管稳定剂的一些但非全部的缺点(Morris和Fornier，2008；Galsky等人，2010，Shen等人，2011)。这些微管稳定药物都在紫杉烷类结合位点处与完整微管的内腔结合，这导致微管原丝相互作用的稳定化，从而降低微管的动力学性质(Nogales等人，1995)。
已经从自然界中分离出另外两类微管稳定剂：劳利莫得(laulimalide)/匹洛西德A(peloruside A)和箭根薯酮内酯。劳利莫得和匹洛西德A已经显示在不同于紫杉烷类结合位点的位置结合微管外部，但它们产生与紫杉烷类几乎相同的微管稳定作用(Bennett等人，2010)。箭根薯酮内酯A、E、B和N的微管稳定性质以及它们克服多种临床相关抗药性机制的能力(Risinger等人，2008)促使了对鉴定新的箭根薯酮内酯的进一步关注。
过去三十年间的巨大努力已经从蒟蒻薯属物种的根和地下茎中发现了大量受关注的化合物，包括25种箭根薯酮内酯，它们被表示为箭根薯酮内酯A-Y(Chen等人，1987；Chen等人，1988；Shen等人，1991；Shen等人，1996；Chen等人，1997；WO/200I/040256；Huang和Liu，2002；Muhlbauer等人，2003；Yang等人，2008)。然而，对箭根薯酮内酯进行的生物学研究是有限的。2003年，首次报道了箭根薯酮内酯A和E的微管稳定活性(Tinley等人，2003)。随访研究显示了箭根薯酮内酯A、E、B和N的抗增殖活性的初步结构-活性关系(SAR)。这四种箭根薯酮内酯在HeLa细胞中的抗增殖效力均在中间纳摩尔浓度范围内(190nM至644nM)(Risinger等人，2008)，并且进一步的研究表明，箭根薯酮内酯A、E和N具有体内抗肿瘤活性(Peng等人，2011)。然而，对箭根薯酮内酯的结构-活性关系的充分理解仍有待阐明。鉴于已知的箭根薯酮内酯的生物活性特征是不同的，并且考虑到可以用具有有效微管稳定作用的化合物治疗或预防的疾病的广泛种类，以及在此各种疾病中表现出的高度未满足的医疗需求，期望合成具有不同结构的新化合物，它们可以具有用于治疗一种或多种适应症的改善的生物活性特征。
发明内容
因此，根据本发明，提供了具有微管稳定特性的新颖箭根薯酮内酯衍生物、其药物组合物、其制备方法和其使用方法，包括用于预防和治疗哺乳动物细胞过度增殖和引发细胞死亡。
在一个方面，提供了下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1为羟基、烷氧基(C≤12)或酰氧基(C≤12)；R2为羟基、卤素或R2与R3一起在C-2/C-3处形成环氧化物；R3为羟基、卤基或R2与R3如上所定义连接在一起；R5为氢、羟基、氨基、烷氧基(C≤9)、烷氨基(C≤6)或二烷基氨基(C≤12)；R6为氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)，或若R6′不存在时为氧代；R6′在存在时为氢或羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R7为氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)，或若R7′不存在时为氧代；R7′在存在时为氢、羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R11为氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R15为氢、羟基、烷基(C≤30)、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R20为氢、羟基、氢过氧基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R21为氢或烷基(C≤6)；R25为氢、羟基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R26为氢、羟基、烷氧基(C≤8)或若R26′不存在时为氧代；R26′在存在时为氢、羟基或烷氧基(C≤8)；R27为氢或烷基(C≤6)；且X为O、NRx或CRx 2，其中各Rx独立地为氢或烷基(C≤6)。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各---为任选的共价键；其中R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基和-OC(O)(C1-C12烷基)；其中R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素，或其中R2和R3一起包含-O-；其中R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基，或其中R5为不存在；其中R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中Ar1在存在时选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；或其中R6和R6′各自一起包含＝O，或其中R6和R6′中的一个不存在；其中R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基，或其中R7和R7′各自一起包含＝O，或其中R7和R7′中的一个不存在；其中R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R31a和R31b各自在存在时独立地选自氢和C1-C8烷基；其中Ar2在存在时选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自以下的结构式表示的结构的基团取代：
其中R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8羟基、C1-C8氢过氧基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R21选自氢和C1-C6烷基；其中R25选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基，或其中R26和R26′各自一起包含＝O；其中R27选自氢和C1-C6烷基；并且其中X选自O、NRx和CRx 2；其中Rx在存在时选自氢和C1-C6烷基。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各---为任选的共价键；其中R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基、-OC(O)(C1-C12烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3、和-OAr3，并且其中R1′为氢；或其中R1和R1′各自一起包含＝O或＝NR46；其中R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素，或其中R2和R3一起在C-2/C-3处包括环氧化物；其中R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基，或其中R5为不存在；其中R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3；或其中R6和R6′各自一起包含＝O或＝NR46，或其中R6和R6′中的一个不存在；其中R7选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基和-OC(O)NR31aR31b，并且其中R7′选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基；或其中R7和R7′各自一起包含＝O；或其中R7和R7′中的一个不存在；其中R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)和-OC(O)CH3；其中R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8羟基、C1-C8氢过氧基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R21选自氢和C1-C6烷基；其中R25选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基，或其中R26和R26′各自一起包含＝O；其中R27选自氢和C1-C6烷基；并且其中R31a和R31b各自在存在时独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R41、R42、R44、R45a和R45b在存在时的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R43在存在时的每次出现独立地选自氢、C1-C12烷基和被甲基单取代的单环芳基；其中R46在存在时的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R51和R52各自独立地为卤素；或其中R51和R52各自一起包含-O-或-N(R53)-；其中R53在存在时选自氢、C1-C4烷基、-SO2R54和具有下式的结构：
其中R54在存在时选自氢、C1-C4烷基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基；其中Cy1在存在时的每次出现独立地为杂环烷基，其被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中Ar1在存在时选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中Ar2在存在时选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自以下的结构式表示的结构的基团取代：
其中Ar3在存在时的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中X选自O、NRx和CRx 2；其中Rx在存在时选自氢和C1-C6烷基。
在其它方面，所述化合物进一步定义为：
在其它方面，所述化合物进一步定义为：
IC50＝6nM
化学式：C37H50O13
精确质量：702.33
分子量：702.79
在其它方面，所述化合物为至少90重量％纯度。在其它方面，所述化合物为至少95重量％纯度。在其它方面，所述化合物是分离自植物细胞组织。在其它方面，所述化合物不是分离自细胞组织。
在另一方面，提供了药物组合物，其包含文中公开的化合物和药学上可接受的载体。在其它方面，所述组合物经过配制用于口服。在其它方面，所述组合物另外包含一或多种药学上可接受的赋形剂。在其它方面，所述组合物经过配制用于控制释放。
在其它方面，提供了包含至少90重量％的公开的化合物的组合物。
在另一方面，提供了治疗患者的过度增殖性病症的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的本文公开的化合物。在其它方面，过度增殖性病症为癌症。在其它方面，癌症为肺癌、脑癌、头颈癌、乳腺癌、皮肤癌、肝癌、胰腺癌、***癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、子宫癌、***、卵巢癌、睾丸癌、皮肤癌、口腔癌或食道癌。在其它方面，过度增殖性病症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在其它方面，过度增殖性病症为急性髓性白血病、慢性粒细胞白血病或多发性骨髓瘤。在其它方面，患者为人。
在另一方面，提供了制备环氧箭根薯酮内酯的混合物的方法，所述方法包括使蒟蒻薯属(Tacca)物种的根和/或地下茎的含有箭根薯酮内酯的粗提物在有机溶剂中的溶液经受环氧化。
在另一方面，本发明提供了制备环氧箭根薯酮内酯的混合物的方法，所述方法包括：(a)使箭根薯属物种的根和/或地下茎的含有箭根薯酮内酯的粗提物溶解在有机溶剂中；和(b)使(a)的溶液经受环氧化。在其它方面，蒟蒻薯属物种为箭根薯(T.chantrieri)、丝须蒟蒻薯(T.integr和lia)、裂果薯(T.plantaginea)、裂叶蒟蒻薯(T.pinnatifidaleontopetaloides)或大蒟蒻薯(T.cristata aspera)。在其它方面，有机溶剂为CH2Cl2、CH3Cl、乙酸乙酯、二甲醚、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇。在其它方面，步骤(a)的溶液保持在约-70到约40℃。在其它方面，步骤(b)包括使步骤(a)的溶液与二甲基二环氧乙烷、过酸盐(peracide)或氢过氧化物在约-70到约70℃下接触直到完成。在其它方面，其中步骤(b)包括使步骤(a)的溶液与约1到约10当量的0.01-0.2M二甲基二环氧乙烷接触。在其它方面，进一步包括蒸发步骤(b)的溶剂和试剂以分离所述环氧箭根薯酮内酯。
在另一方面，提供了所公开的化合物在制备用于治疗患者的过度增殖性病症的药物中的用途。
预期本文所述的任何方法或组合物可相对于本文所述的任何其它方法或组合物实施。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一”或“一个”的使用可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”、“至少一个”和“一个或一个以上”的含义一致。词语“约”是指加上或减去所述数字的5％。
从以下详细描述中，本发明的其它目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应该理解，详细描述和具体实施例虽然表明了本发明的具体实施方案，但仅以说明的方式给出，因为本领域技术人员从本详细描述将明白本发明的精神和范围内的各种变化和修改。
附图说明
以下附图构成本说明书的一部分，并且包括在内以进一步说明本发明的某些方面。通过参考这些附图中的一个或多个并结合详细描述，可以更好地理解本发明。
图1示出了箭根薯酮内酯AF、AJ和AI的代表性结构。
图2A-D示出了说明箭根薯酮内酯对间期细胞的影响的代表性数据。
图3A-D示出了说明箭根薯酮内酯对细胞周期分布的影响的代表性数据。
图4A-D示出了说明箭根薯酮内酯对有丝***纺锤体的影响的代表性数据。
图5示出了说明箭根薯酮内酯对纯化的猪脑微管蛋白的影响的代表性数据。
图6示出了在三阴性乳腺肿瘤MDA-MB-231中与紫杉醇相比的箭根薯酮内酯AF的代表性抗肿瘤活性。
图7A和图7B共同呈现了箭根薯酮内酯AF的两种22，23-异构体的根据DFT计算的13CNMR化学位移的代表性比较。
图8A和图8B示出了说明22，23-环氧化物的酸性水解和水解产物的绝对构型的代表性数据。
图9显示化合物1的1H NMR(DMSO-d6，25℃)谱。
图10显示化合物1的13C NMR(DMSO-d6，25℃)谱。
图11显示化合物1的1H-1H COSY(DMSO-d6，25℃)谱。
图12显示化合物1的HSQC(DMSO-d6，25℃)谱。
图13显示化合物1的HMBC(DMSO-d6，25℃)谱。
图14A-C示出了C-6修饰的箭根薯酮内酯的代表性半合成和生物学效应。
图15A-D示出了箭根薯酮内酯AF与紫杉醇相比的对脑中乳腺癌细胞生长的影响的代表性数据。
图16示出了与箭抗薯酮内酯AF紫杉醇相比在多药耐药性卵巢肿瘤NCI/ADR-RES中的代表性抗肿瘤活性
具体实施方式
箭根薯酮内酯是一类独特的微管稳定剂，在体外和体内均具有抗耐药性细胞的活性。在下面描述的工作中，本发明人通过分离和半合成产生了新颖箭根薯酮内酯，包括箭根薯酮内酯AF、AJ和AI-环氧化物。
箭根薯酮内酯结构是通过1D和2D NMR方法测定。这些箭根薯酮内酯中的每一种都稳定细胞微管，导致微管束的形成和具有多个异常有丝***纺锤体的癌细胞的有丝***积累。IC50值范围从箭根薯酮内酯AI-环氧化物(0.73nM)和箭根薯酮内酯AJ(4.3nM)的低纳摩尔范围到箭根薯酮内酯R(13μM)的低微摩尔范围。这些研究表明，多种箭根薯酮内酯具有微管稳定特性，并且存在显著的结构-活性关系。下面进一步讨论本发明的这些方面和其它方面。
箭根薯酮内酯是分离自箭根薯(Tacca chantrieri)的一类结构和机械上不同的微管稳定剂。紫杉烷类微管稳定剂的一个重要特征是它们对细胞抗性机制的易感性，包括P-糖蛋白(Pgp)、多药耐药蛋白7(MRP7)和微管蛋白βIII同种型的过表达。
本公开提供的化合物在以上发明概述和以下权利要求中显示。它们可以使用实施例部分中概述的方法制备。这些方法可以使用本领域技术人员应用的有机化学原理和技术进一步修改和优化。这些原理和技术教导于例如通过引用并入本文的March′s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure(2007)中。
用于本发明方法的化合物可含有一个或多个不对称取代的碳或氮原子，并且可以光学活性或外消旋形式分离。因此，除非特别指出特定的立体化学或异构形式，否则意图是结构的所有手性、非对映异构、外消旋形式、差向异构形式和所有几何异构形式。化合物可以外消旋体和外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体形式存在。在其它方面，获得单一的非对映异构体。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型，如IUPAC 1974 Recommendations所定义。例如，立体异构体的混合物可以使用以下实施例部分中教导的技术及其改变来分离。
构成本发明化合物的原子旨在包括这些原子的所有同位素形式。本发明的化合物包括具有一个或多个同位素修饰或富集的原子的化合物，特别是具有药学上可接受的同位素的化合物或可用于药学研究的化合物。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但质量数不同的那些原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚，碳的同位素包括13C和14C。类似地，考虑到本发明化合物的一个或多个碳原子可以被硅原子取代。此外，考虑到本发明化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原子取代。
本发明化合物也可以前药形式存在。由于已知前药增强药物的许多所需品质(例如，溶解度、生物利用度、制造等)，如果需要，本发明的一些方法中使用的化合物可以呈前药形式递送。因此，本发明考虑了本发明化合物的前药以及递送前药的方法。用于本发明的化合物的前药可以通过修饰存在于化合物中的功能性基团来制备，修饰方式为使得这些修饰在常规操作或体内裂解成母体化合物。因此，前药包括例如本文所述的化合物，其中羟基、氨基或羧基与当前药被施用给受试者时分别裂解形成羟基酸、氨基酸或羧酸的任何基团键合。
应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其它实施例呈现在Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(2002)中，其通过引用并入本文。
应进一步认识到，本发明化合物包括已经进一步修饰以包含可在体内转化为氢的取代基的化合物。这包括那些可通过酶学或化学方法转化为氢原子的基团，酶学或化学方法包括但不限于水解和氢解。实例包括可水解基团，例如酰基、具有氧羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯基亚磺酰基、三甲基甲硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基等。酰基团的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧基羰基、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3)、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、乙烯氧基羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧基羰基等。合适的氨基酸残基包括但不限于Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸)、Lys(赖氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Om(鸟氨酸)和β-Ala的残基。合适的氨基酸残基的实例还包括用保护基保护的氨基酸残基。合适的保护基团的实例包括通常用于肽合成的保护基团，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3)等。合适的肽残基包括含有2-5个氨基酸残基的肽残基。这些氨基酸或肽的残基可以呈D-形式、L-形式或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸或肽残基可具有不对称碳原子。合适的具有不对称碳原子的氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个具有不对称碳原子的成分氨基酸残基的肽残基。合适的氨基酸保护基团的实例包括通常用于肽合成的那些，包括酰基(例如甲酰基和乙酰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基和对硝基苄氧基羰基)、叔丁氧基羰基(-C(O)OC(CH3)3)等。“可在体内转化为氢”的取代基的其它实例包括可还原消除的可氢解的基团。合适的可还原消除的可氢解的基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(例如邻甲苯磺酰基)；被苯基或苄氧基取代的甲基(如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基)；芳基甲氧基羰基(如苄氧基羰基和邻甲氧基苄氧基羰基)；和卤代乙氧基羰基(如β，β，β-三氯乙氧基羰基和β-碘乙氧基羰基)。
本发明的化合物还可以具有以下优点：它们可以比现有技术中已知的化合物更高效、更小毒性、更长效、更强效、产生更少副作用、更容易被吸收和/或具有更好的药代动力学特征(例如，更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)和/或具有优于现有技术中已知的化合物的其它有用药理学、物理或化学特性，无论是否用于本文所述的适应症或其它方面。
所述化合物可以是环氧箭根薯酮内酯(定义为具有1个C22，23-环氧基团的箭根薯酮内酯)的混合物，其含有两种或更多种任何比例的具有由上式表示的结构的多种化合物。环氧箭根薯酮内酯混合物可以通过蒟蒻薯属物种(包括但不限于箭根薯、丝须蒟蒻薯、裂果薯、裂叶蒟蒻薯或大蒟蒻薯)的根和/或地下茎的粗提物的环氧化来产生。
过度增殖细胞可以是实体肿瘤癌细胞，例如肺癌细胞、脑癌细胞、头颈癌细胞、乳腺癌细胞、皮肤癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、胃癌细胞、结肠癌细胞、直肠癌细胞、子宫癌细胞、***细胞、卵巢癌细胞、睾丸癌细胞、***癌细胞、皮肤癌细胞、口腔癌细胞或食道癌细胞。或者，癌细胞可以是白血病、淋巴瘤或骨髓瘤细胞，例如急性髓性白血病、慢性髓性白血病或多发性骨髓瘤。过度增殖的哺乳动物细胞可以是排列血管的内皮细胞或平滑肌细胞或皮肤细胞例如表皮细胞或黑素细胞。
过度增殖细胞可以位于受试者例如人受试者中。所述方法然后可以进一步包括向所述受试者施用第二疗法，例如化学疗法、放射疗法、免疫疗法、毒素疗法、激素疗法、基因疗法或手术。第二疗法可以与所述化合物同时给予，或在所述化合物之前或之后给予。
本发明还提供了环氧箭根薯酮内酯(定义为具有C22，23-环氧基团的箭根薯酮内酯)的混合物，其含有两种或更多种任何比例的具有由上式表示的结构的化合物。环氧箭根薯酮内酯混合物可以通过蒟蒻薯属物种(包括但不限于箭根薯、丝须蒟蒻薯、裂果薯、裂叶蒟蒻薯或大蒟蒻薯)的根和/或地下茎的粗提物的环氧化来产生。
A.定义
下面列出用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则这些术语单独或作为较大组的一部分在整个说明书中使用时，这些定义适用于这些术语。
当在化学基团的上下文中使用时，“氢”是指-H；“羟基”是指-OH；“氢过氧基”是指-OOH；“氧代”是指＝O；“卤基”独立地是指-F、-Cl、-Br或-I；“氨基”是指-NH2；“羟基氨基”是指-NHOH；“硝基”是指-NO2；亚氨基是指＝NH；“氰基”是指-CN；“异氰酸酯基”是指-N＝C＝O；“叠氮基”是指-N3；在单价情况下，“磷酸盐”是指-OP(O)(OH)2或其去质子化形式；在二价情况下，“磷酸盐”是指-OP(O)(OH)O-或其去质子化形式；“巯基”是指-SH；和“硫代”是指＝S；“磺酰基”是指-S(O)2-；和“亚磺酰基”是指-S(O)-。
在化学式的上下文中，符号“-”是指单键，“＝”是指双键，和“≡”是指三键。符号“----”表示任选的键，如果存在，则为单键或双键。符号表示单键或双键。因此，例如，结构包括结构 如本领域技术人员所理解的，没有一个这样的环原子形成一个以上双键的一部分。当垂直横跨键绘制时，符号表示所述基团的连接点。值得注意的是，连接点对于较大的基团通常仅以这种方式识别，以便帮助读者快速且明确地识别连接点。符号是指单键，其中连接到楔形粗端的基团为“页面外”。符号是指单键，其中连接到楔形粗端的基团为“页面内”。符号是指单键，其中构象(例如，R或S)或几何形状为未定义(例如，E或Z)。
本申请中所示结构原子上的任何未定义的化合价隐含地表示与所述原子键合的氢原子。当基团“R”在环系统上被描述为“浮动基团”时，例如，在下式中：
那么R可以取代与任何环原子连接的任何氢原子，包括所描绘的、隐含的或明确定义的氢，只要形成稳定的结构即可。当基团“R”在稠合环系统上被描绘为“浮动基团”时，例如在下式中：
除非另有说明，否则R可以取代任一稠合环的任何环原子上连接的任何氢。可取代的氢包括描述的氢(例如，上式中与氮连接的氢)、隐含的氢(例如，上式中未显示但被理解为存在的氢)、明确定义的氢和取决于环原子的特性而存在的任选氢(例如，当X等于-CH-时，连接到基团X的氢)，只要形成稳定的结构即可。在所示的实例中，R可以位于稠环系统的5元环或6元环上。在上式中，紧跟在括号中的基团“R”之后的下标字母“y”表示数字变量。除非另有说明，否则这个变量可以是0、1、2或任何大于2的整数，仅受环或环系统的可取代氢原子的最大数量限制。
对于下面的基团和类别，下面的括号下标进一步定义了基团/类别如下：“(Cn)”定义了基团/类别中碳原子的确切数(n)。“(C≤n)”定义了可以在基团/类别中的碳原子的最大数量(n)，对于所讨论的基团，最小数量尽可能小，例如，应明白基团“烯基(C≤8)”或类别“烯烃(C≤8)”中的碳原子的最小数量为2。例如，“烷氧基(C≤10)”表示具有1到10个碳原子(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或其中可衍生的任何范围(例如，3到10个碳原子))的那些烷氧基。(Cn-n′)定义所述基团中碳原子的最小(n)和最大数量(n′)。类似地，“烷基(C2-10)”表示具有2到10个碳原子(例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10，或其中可衍生的任何范围(例如，3到10个碳原子))的那些烷基。
如本文所用，术语“饱和的”是指如此修饰的化合物或基团不具有碳-碳双键且没有碳-碳三键，除非如下指出。所述术语不排除碳-杂原子多键，例如碳氧双键或碳氮双键。此外，它不排除可能作为酮-烯醇互变异构或亚胺/烯胺互变异构的一部分而出现的碳-碳双键。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“脂族”表示如此改性的化合物/基团为非环状或环状但非芳族的烃化合物或基团。在脂族化合物/基团中，碳原子可以以直链、支链或非芳环(脂环族)连接在一起。脂族化合物/基团可以是饱和的(即通过单键(烷烃/烷基)连接)或不饱和的(具有一个或多个双键(烯烃/烯基)或具有一个或多个三键(炔烃/炔基))。当使用术语“脂族”没有“取代的”修饰语使用时，仅存在碳和氢原子。当所述术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷基”是指单价饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链、环、环状或非环状结构，并且没有除碳和氢以外的原子。因此，如本文所用，环烷基为烷基的子集。基团-CH3(Me)、-CH2CH3(Et)、-CH2CH2CH3(n-Pr)、-CH(CH3)2(iso-Pr)、-CH(CH2)2(环丙基)、-CH2CH2CH2CH3(n-Bu)、-CH(CH3)CH2CH3(仲丁基)、-CH2CH(CH3)2(异丁基)、-C(CH3)3(叔丁基)、-CH2C(CH3)3(新戊基)环丁基、环戊基、环己基和环己基甲基是烷基的非限制性实例。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷烃二基”是指二价饱和脂族基团，其具有一个或两个饱和碳原子作为连接点，直链或支链、环状、环状或非环状结构，没有碳-碳双键或三键，没有除碳和氢以外的原子。基团-CH2-(亚甲基)、-CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-CH2CH2CH2-和是烷烃二基的非限制性实例。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“亚烷基”是指二价基团＝CRR′，其中R和R′独立地是氢、烷基，或R和R′在一起代表具有至少两个碳原子的烷烃二基。亚烷基的非限制性实例包括：＝CH2、＝CH(CH2CH3)和＝C(CH3)2。当这些术语中的任何一个与“取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。以下基团是取代的烷基的非限制性实例：-CH2OH、-CH2Cl、-CF3、-CH2CN、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)OCH3、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)CH3、-CH2OCH3、-CH2OC(O)CH3、-CH2NH2、-CH2N(CH3)2和-CH2CH2Cl。术语“卤代烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢原子已经被卤素基团取代而除了碳、氢和卤素之外不存在其它原子。基团-CH2Cl是卤代烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基。术语“氟烷基”是取代的烷基的子集，其中一个或多个氢已经被氟基团取代，并且除了碳、氢和氟之外不存在其它原子。基团-CH2F、-CF3和-CH2CF3是氟烷基的非限制性实例。“烷烃”是指化合物H-R，其中R是烷基。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烯基”是指单价不饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链、环、环状或非环状结构，至少一个非芳族碳-碳双键键，没有碳-碳三键，并且没有除碳和氢以外的原子。烯基的非限制性实例包括：-CH＝CH2(乙烯基)、-CH＝CHCH3、-CH＝CHCH2CH3、-CH2CH＝CH2(烯丙基)、-CH2CH＝CHCH3和-CH＝CH-C6H5。当没有“取代”修饰语使用时，术语“烯烃二基”是指二价不饱和脂族基团，其具有两个碳原子作为连接点，直链或支链、环状、环状或非环状结构，至少一个非芳族碳-碳双键，没有碳-碳三键，没有除碳和氢以外的原子。基团-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)CH2-、-CH＝CHCH2-和是烯烃二基的非限制性实例。当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。基团-CH＝CHF、-CH＝CHCl和-CH＝CHBr是取代的烯基的非限制性实例。“烯烃”是指化合物H-R，其中R为烯基。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“炔基”是指单价不饱和脂族基团，其具有碳原子作为连接点，直链或支链、环、环状或非环状结构，至少一个碳-碳三键，并且不含除碳和氢以外的原子。如本文所用，术语炔基不排除存在一个或多个非芳族碳-碳双键。基团-C≡CH、-C≡CCH3和-CH2C≡CCH3是炔基的非限制性实例。当炔基与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。“炔烃”是指化合物H-R，其中R为炔基。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“芳基”是指具有芳族碳原子作为连接点的单价不饱和芳族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的一部分，其中环原子都是碳，其中所述基团不含除碳和氢以外的原子。如果存在多于一个环，那么环可以是稠合的或未稠合的。如本文所用，所述术语不排除存在与第一芳环或存在的任何另外芳环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。芳基的非限制性实例包括苯基(Ph)、甲基苯基、(二甲基)苯基、-C6H4CH2CH3(乙基苯基)、萘基和衍生自联苯的单价基团。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“芳烃二基”是指具有两个芳族碳原子作为连接点的二价芳族基团，所述碳原子形成一个或多个六元芳环结构的一部分，其中环原子都是碳，其中单价基团不由除碳和氢以外的原子组成。如本文所用，所述术语不排除存在与第一芳环或存在的任何另外芳环连接的一个或多个烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，那么环可以是稠合的或未稠合的。芳烃二基的非限制性实例包括：
当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。“芳烃”是指化合物H-R，其中R是芳基。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“芳烷基”是指单价基团-烷烃二基-芳基，其中术语烷烃二基和芳基各自以与上文提供的定义一致的方式使用。芳烷基的非限制性实例是：苯甲基(苄基，Bn)和2-苯基-乙基。当术语与“取代的”修饰语一起使用时，来自烷烃二基和/或芳基的一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。取代的芳烷基的非限制性实例是：(3-氯苯基)-甲基和2-氯-2-苯基-乙-1-基。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“杂芳基”是指具有芳族碳原子或氮原子作为连接点的单价芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个芳环结构的一部分，其中环原子中的至少一个为氮、氧或硫，并且其中杂芳基不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫以外的原子组成。如本文所用，所述术语不排除存在与芳环或芳环系统连接的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基团(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，那么环可以是稠合的或未稠合的。杂芳基的非限制性实例包括呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲唑基(Im)、异噁唑基、甲基吡啶基、噁唑基、苯基吡啶基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、喹唑基、喹喔啉基、三嗪基、四唑基、噻唑基、噻吩基和***基。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“杂芳二基”是指具有两个芳族碳原子、两个芳族氮原子或一个芳族碳原子和一个芳族氮原子作为两个连接点的二价芳族基团，所述原子形成一个或多个芳环结构的一部分，其中环原子中的至少一个为氮、氧或硫，并且其中二价基团不由除碳、氢、芳族氮、芳族氧和芳族硫之外的原子组成。如本文所用，所述术语不排除存在与芳环或芳环系统连接的一个或多个烷基、芳基和/或芳烷基团(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，那么环可以是稠合的或未稠合的。杂芳二基的非限制性实例包括：
当这些术语与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“杂环烷基”是指具有碳原子或氮原子作为连接点的单价非芳族基团，所述碳原子或氮原子形成一个或多个非芳环结构的一部分，其中环原子中的至少一个为氮、氧或硫，并且其中杂环烷基不由除碳、氢、氮、氧和硫以外的原子组成。如本文所用，所述术语不排除存在连接到环或环系统的一个或多个烷基(碳数限制允许)。如果存在多于一个环，那么环可以是稠合的或未稠合的。杂环烷基团的非限制性实例包括氮丙啶基、氮杂环丁烷基，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、四氢吡喃基和吡喃基。当术语“杂环烷基”与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，这些术语如上所定义。基团-CHO、-C(O)CH3(乙酰基，Ac)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、-C(O)CH(CH3)2、-C(O)CH(CH2)2、-C(O)C6H5、-C(O)C6H4CH3、-C(O)CH2C6H5，-C(O)(咪唑基)是酰基的非限制性实例。“硫代酰基”以类似的方式定义，只是基团-C(O)R的氧原子已经被硫原子取代，-C(S)R。当这些术语中的任何一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子(包括直接连接羰基或硫代羰基的氢原子)已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。基团-C(O)CH2CF3、-CO2H(羧基)、-CO2CH3(甲基羧基)、-CO2CH2CH3、-C(O)NH2(氨基甲酰基)和-CON(CH3)2是取代的酰基的非限制性实例。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷氧基”是指基团-OR，其中R为烷基，这个术语如上所定义。烷氧基的非限制性实例包括：-OCH3(甲氧基)、-OCH2CH3(乙氧基)、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2(异丙氧基)、-OCH(CH2)2，-O-环戊基和-O-环己基。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烯氧基”、“炔氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“杂芳氧基”和“酰氧基”是指定义为-OR的基团，其中R分别为烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和酰基。术语“烷氧基二基”是指二价基团-O-烷烃二基-、-O-烷烃二基-O-或-烷烃二基-O-烷烃二基-。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷硫基代”和“酰基硫代”是指基团-SR，其中R分别是烷基和酰基。当这些术语中的任何一个与“取代”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。术语“醇”对应于如上定义的烷烃，其中至少一个氢原子已经被羟基取代。
当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷氨基”是指基团-NHR，其中R为烷基，所述术语如上所定义。烷氨基团的非限制性实例包括：-NHCH3和-NHCH2CH3。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“二烷基氨基”是指基团-NRR′，其中R和R可以是相同或不同的基团，或者R和R可以结合在一起代表一种烷烃二基。二烷基氨基的非限制性实例包括：-N(CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)和N-吡咯烷基。当没有”取代的”修饰语使用时，术语“烷氧基氨基”、“烯基氨基”、“炔基氨基”、“芳基氨基”、“芳烷基氨基”、“杂芳基氨基”和“烷基磺酰基氨基”是指定义为-NHR的基团，其中R分别是烷氧基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基和烷基磺酰基。芳基氨基的非限制性实例为-NHC6H5。当不使用“取代的”修饰语使用时，术语“酰氨基”(酰基氨基)是指基团-NHR，其中R为酰基，所述术语如上所定义。酰氨基的非限制性实例为-NHC(O)CH3。当不与“取代的”修饰语一起使用时，术语“烷基亚氨基”是指二价基团＝NR，其中R为烷基，所述术语如上所定义。术语“烷基氨基二基”是指二价基团-NH-烷烃二基-、-NH-烷烃二基-NH-或-烷烃二基-NH-烷烃二基-。当这些术语中的任何一个与“取代的”修饰语一起使用时，一个或多个氢原子已独立地被-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-NH2、-NO2、-CO2H、-CO2CH3、-CN、-SH、-OCH3、-OCH2CH3、-C(O)CH3、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-OC(O)CH3或-S(O)2NH2取代。基团-NHC(O)OCH3和-NHC(O)NHCH3是取代的酰氨基的非限制性实例。
如本文所用，“手性助剂”是指可除去的手性基团，其能够影响反应的立体选择性。本领域技术人员熟悉这些化合物，并且许多是可商购的。
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连接动词。这些动词中的一个或多个的任何形式或时态，例如“包括”，“包含”，“具有”，“具有”，“包括”和“包括”，也是开放式的。例如，“包括”，“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅拥有那些一个或多个步骤，还包括其它未列出的步骤。
当术语“有效”在说明书和/或权利要求中使用时，术语“有效”是指足以实现期望的、预期的或希望的结果。当在用化合物治疗患者或受试者的上下文中使用时，“有效量”、“治疗有效量”或“药学上有效量”是指当施用给受试者或患者以治疗疾病时，足以对疾病实现此类治疗的化合物量。
当用作化合物的修饰语时，术语“水合物”是指所述化合物具有少于一个(例如，半水合物)、一个(例如，单水合物)或多于一个(例如，二水合物)与每个化合物分子缔合的水分子，例如以化合物的固体形式。
如本文所用，术语“IC50”是指抑制剂量，其为所获得的最大反应的50％。这个定量测量表明，对于给定的生物学、生物化学或化学过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半，需要多少特定药物或其它物质(抑制剂)。
第一化合物的“异构体”是指单独的化合物，其中每个分子含有与第一化合物相同的组成原子，但三维中那些原子的构型不同。
如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指活的哺乳动物生物，例如人类、猴、牛、绵羊、山羊、狗、猫、小鼠、大鼠、豚鼠或其转基因物种。在某些实施方案中，患者或受试者为灵长类动物。人类受试者的非限制性实例是成人、青少年、婴儿和胎儿。
如本文通常使用的“药学上可接受的”是指那些在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织、器官和/或体液接触而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其它与合理的利益/风险比相称的问题或并发症的化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，其如上所定义是药学上可接受的并且具有所需的药理学活性。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸(如1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、2萘磺酸、3-苯基丙酸，4，4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1羧酸、乙酸、脂肪族单-和二羧酸、脂肪族硫酸、芳族硫酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环戊烷丙酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、庚酸、己酸、羟基萘甲酸、乳酸、十二烷硫基酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、邻(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、草酸、对氯苯磺酸、苯基-取代的链烷酸、丙酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、叔丁基乙酸、三甲基乙酸等)形成的酸加成酸。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，其可以在存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定阴离子或阳离子并不重要，只要该盐作为整体在药理学上是可接受的。药学上可接受的盐及其制备和使用方法的其它实例呈现于Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，andUse(P.H.Stahl&C.G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002)中。
如本文所用的术语“药学上可接受的载体”是指涉及携带或运输化学试剂的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
“预防(Prevention)”或“预防(preventing)”包括：(1)抑制可能有风险和/或易患疾病但尚未经历或显示所述疾病的任何或所有病理学或症状学的受试者或患者中所述疾病的发作，和/或(2)减慢可能有风险和/或易患所述疾病但尚未经历或显示所述疾病的任何或所有的病理学或症状学的受试者或患者中所述疾病的病理学或症状的发作。
“前药”是指在体内代谢转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药本身可以具有或可以不具有针对给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯施用，酯通过体内水解转化为羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二对甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、喹啉酯、氨基酸的酯等。类似地，包含氨基的化合物可以作为酰胺施用，酰胺通过体内水解转化为胺化合物。
“立体异构体”或“光学异构体”是给定化合物的异构体，其中相同的原子与相同的其它原子键合，但三维中那些原子的构型不同。“对映体”是给定化合物的立体异构体，它们是彼此的镜像，像左手和右手一样。“非对映异构体”是给定化合物的不为对映体的立体异构体。手性分子含有手性中心，也称为立体中心或立体生成中心，其在带有基团的分子中作为任何点，但不一定是原子，使得任何两个基团的交换产生立体异构体。在有机化合物中，手性中心通常为碳、磷或硫原子，尽管其它原子也可能是有机和无机化合物中的立体中心。一个分子可以有多个立体中心，使其具有很多立体异构体。在立体异构由于四面体立体生成中心(例如四面体碳)的化合物中，假设可能的立体异构体的总数不超过2n，其中n为四面体立体中心的数目。具有对称性的分子通常具有少于最大可能数量的立体异构体。对映体的50∶50混合物称为外消旋混合物。或者，对映体的混合物可以是对映体富集的，使得一种对映体的存在量大于50％。通常，可以使用本领域已知的技术拆分或分离对映体和/或非对映异构体。对于任何尚未定义立体化学的立体中心或手性轴，可以考虑立体中心或手性轴可以呈其R形式、S形式或作为R和S形式的混合物存在，包括外消旋和非外消旋混合物。如本文所用，短语“基本上不含其它立体异构体”是指所述组合物含有≤15％，更优选≤10％，甚至更优选≤5％，或最优选≤1％的另一种立体异构体。
“治疗(Treatment)”或“治疗(treating)”包括(1)抑制经历或展示疾病的病理学或症状学的受试者或患者中所述疾病(例如，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)，(2)改善经历或展示疾病的病理学或症状学的受试者或患者中所述疾病(例如，逆转病理学和/或症状学)，和/或(3)影响经历或展示疾病的病理学或症状学的受试者或患者中所述疾病的任何可测量减少。
以上定义取代通过引用并入本文的任何参考文献中的任何冲突定义。然而，定义某些术语的事实不应被视为指示任何未定义的术语为无限的。相反地，所使用的所有术语被认为是用使得一般普通技术人员可以理解本发明的范围和实践的术语来描述本发明。
B.化合物
在一个方面，公开了用于治疗或预防过度增殖性病症的化合物。在另一方面，公开的化合物引起微管破坏。在另一方面，公开的化合物显示对微管依赖性过程的抑制作用。
在一个方面，本发明化合物可用于治疗或预防其中涉及微管的过度增殖性病症和其它疾病，如本文进一步所描述。
考虑了每个公开的衍生物可以任选地被进一步取代。还考虑了任何一个或多个衍生物可以任选地从本发明中去除。应该理解，公开的化合物可以由公开的方法提供。还应该理解，公开的化合物可以用于公开的使用方法中。
1.结构
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1为羟基、烷氧基(C≤12)或酰氧基(C≤12)；R2为羟基、卤素或R2与R3一起在C-2/C-3处形成环氧化物；R3为羟基、卤基或R2与R3如上所定义连接在一起；R5为氢、羟基、氨基、烷氧基(C≤9)、烷氨基(C≤6)或二烷基氨基(C≤12)；R6为氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)，或若R6′不存在时为氧代；R6′在存在时为氢或羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R7为氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)，或若R7′不存在时为氧代；R7′在存在时为氢、羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R11为氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R12为氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R15为氢、羟基、烷基(C≤30)、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)；R20为氢、羟基、氢过氧基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R21为氢或烷基(C≤6)；R25为氢、羟基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)；R26为氢、羟基、烷氧基(C≤8)或若R26′不存在时为氧代；R26′在存在时为氢、羟基或烷氧基(C≤8)；R27为氢或烷基(C≤6)；且X为O、NRx或CRx 2，其中各Rx独立地为氢或烷基(C≤6)。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各---为任选的共价键；其中R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基和-OC(O)(C1-C12烷基)；其中R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素，或其中R2和R3一起包含-O-；其中R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基，或其中R5为不存在；其中R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中Ar1在存在时选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；或其中R6和R6′各自一起包含＝O，或其中R6和R6′中的一个不存在；其中R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基，或其中R7和R7′各自一起包含＝O，或其中R7和R7′中的一个不存在；其中R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R31a和R31b各自在存在时独立地选自氢和C1-C8烷基；其中Ar2在存在时选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自以下的结构式表示的结构的基团取代：
其中R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8羟基、C1-C8氢过氧基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R21选自氢和C1-C6烷基；其中R25选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基，或其中R26和R26′各自一起包含＝O；其中R27选自氢和C1-C6烷基；并且其中X选自O、NRx和CRx 2；其中Rx在存在时选自氢和C1-C6烷基。
在一个方面，公开了具有由下式表示的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中各---为任选的共价键；其中R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基、-OC(O)(C1-C12烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)0C(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3、和-OAr3，并且其中R1′为氢；或其中R1和R1′各自一起包含＝O或＝NR46；其中R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素，或其中R2和R3一起在C-2/C-3处包括环氧化物；其中R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基，或其中R5为不存在；其中R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷基氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3；或其中R6和R6′各自一起包含＝O或＝NR46，或其中R6和R6′中的一个不存在；其中R7选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基和-OC(O)NR31aR31b，并且其中R7′选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基；或其中R7和R7′各自一起包含＝O；或其中R7和R7′中的一个不存在；其中R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)和-OC(O)CH3；其中R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8羟基、C1-C8氢过氧基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基；其中R21选自氢和C1-C6烷基；其中R25选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)；其中R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基，或其中R26和R26′各自一起包含＝O；其中R27选自氢和C1-C6烷基；并且其中R31a和R31b各自在存在时独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R41、R42、R44、R45a和R45b在存在时的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R43在存在时的每次出现独立地选自氢、C1-C12烷基和被甲基单取代的单环芳基；其中R46在存在时的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基；其中R51和R52各自独立地为卤素；或其中R51和R52各自一起包含-O-或-N(R53)-；其中R53在存在时选自氢、C1-C4烷基、-SO2R54和具有下式的结构：
其中R54在存在时选自氢、C1-C4烷基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基；其中Cy1在存在时的每次出现独立地为杂环烷基，其被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中Ar1在存在时选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中Ar2在存在时选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基，并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自以下的结构式表示的结构的基团取代：
其中Ar3在存在时的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代；其中X选自O、NRx和CRx 2；其中Rx在存在时选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R7选自-OH和-OC(O)NR31aR31b；且其中R15选自-OH、-OC(O)NR31aR31b和-OC(O)CH3。
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R15选自-OH和-OC(O)CH3；且其中R53选自氢、甲基、-SO2CH2CH2Si(CH3)3和选自以下的结构：
在另一方面，所述化合物具有由下式表示的结构：
其中R15选自-OH和-OC(O)CH3；且其中R51和R52各自为卤素。
在另一方面，C7/C8通过双键连接。
在另一方面，R1是酰氧基(C3-12)；在另一方面，C7/C8通过双键连接。在另一方面，R5是羟基或烷基(C≤6)。
a.X基团
在一个方面，X是O、NRx或CRx 2。在一个方面，X选自O、NRx和CRx 2。
在另一方面，X选自O和NRx。在另一方面，X选自O和CRx 2。在又一方面，X选自NRx和CRx 2。在又一方面，X是O。在另一方面，X是NRx。在又一方面，X是CRx 2。
b.R1和R1′基团
在一个方面，R1是羟基、烷氧基(C≤12)或酰氧基(C≤12)。
在一个方面，R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基和-OC(O)(C1-C12烷基)。在另一方面，R1选自-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基和-OC(O)(C1-C8烷基)。在另一方面，R1选自-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基和-OC(O)(C1-C4烷基)。在又一方面，R1选自-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R1选自-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R1选自-OH、-CH2OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在一个方面，R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基、-OC(O)(C1-C12烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3，且R1′是氢；或R1和R1′各自一起包含＝O或＝NR46。
在另一方面，R1选自-OH、C1-C12羟基、C1-C12烷氧基、-OC(O)(C1-C12烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3。在又一方面，R1选自-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、-OC(O)(C1-C8烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C8烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C8烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C8烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C8烷基)Ar3和-OAr3。在另一方面，R1选自-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基、-OC(O)(C1-C4烷基)、氢、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C4烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C4烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C4烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C4烷基)Ar3和-OAr3。
在另一方面，R1和R1′各自一起包含＝O或＝NR46。在另一方面，R1和R1′各自一起包含＝O。在又一方面，R1和R1′各自一起包含＝NR46。
在另一方面，R1是酰氧基(C≤12)。在另一方面，R1为乙酰氧基。在另一方面，R1为酰氧基(C3-12)。在另一方面，R1为羟基。
在另一方面，R1选自-OH、C1-C12烷氧基和C1-C12酰氧基。在另一方面，R1选自-OH、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R1选自-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R1选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R1选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R1选自-OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R1选自-OH和C1-C12酰氧基。在另一方面，R1选自-OH和C1-C8酰氧基。在另一方面，R1选自-OH和C1-C4酰氧基。在又一方面，R1选自-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R1选自-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R1选自-OH和-OC(O)CH3。
在另一方面，R1选自-OH和C1-C12烷氧基。在另一方面，R1选自-OH和C1-C8烷氧基。在另一方面，R1选自-OH和C1-C4烷氧基。在又一方面，R1选自-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R1选自-OH、-OCH3和-OCH2CH3、-OC(O)CH3。在另一方面，R1选自-OH和-OCH3。
在另一方面，R1为C1-C12酰氧基。在另一方面，R1为C1-C8酰氧基。在另一方面，R1为C1-C4酰氧基。在又一方面，R1选自-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R1选自-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R1是-OC(O)CH3。
在另一方面，R1为C1-C12烷氧基。在另一方面，R1为C1-C8烷氧基。在另一方面，R1为C1-C4烷氧基。在又一方面，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3。在另一方面，R1选自-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R1是-OCH3。
在另一方面，R1为-OH。
c.R2和R3基团
在一个方面，R2是羟基、卤素，或R2与R3连接在一起形成在C-2/C-3位置的环氧化物，并且R3是羟基、卤基，或R2与R3如上所定义连接在一起。
在一个方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素，或其中R2和R3共同包含-O-。
在另一方面，R2是酰氧基(C≤12)。在另一方面，R2为乙酰氧基。在另一方面，R2和R3连接在-起形成C-2/C-3位置的环氧化物。在另一方面，R3是氯。
在另一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C12羟基和卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基和卤素。在又一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH和卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH和卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH和卤素。
在另一方面，R2和R3各自独立地选自-OH和卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自-OH、-F和-Cl。在另一方面，R2和R3各自独立地选自-OH和-Cl。在又一方面，R2和R3各自独立地选自-OH和-F。
在另一方面，R2和R3各自是-OH。
在另一方面，R2和R3各自独立地为卤素。在另一方面，R2和R3各自独立地选自-F和-Cl。在又一方面，R2和R3各自是-Cl。在又一方面，R2和R3各自是-F。
在另一方面，R2和R3连接在一起形成环氧化物。在另一方面，R2和R3共同包含-O-。
d.R5基团
在一个方面，R5是氢、羟基、氨基、烷氧基(C≤9)、烷氨基(C≤6)或二烷基氨基(C≤12)。
在一个方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基，或其中R5不存在。
在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C9羟基、C1-C9氨基烷基、C1-C9烷氧基、C1-C6烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷基、C1-C8羟基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C4烷基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、甲基、乙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2和-N(CH2CH3)2。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、甲基、-CH2OH、-OCH3、-NHCH3和-N(CH3)2。
在另一方面，R5不存在。
在另一方面，R5是氢。在另一方面，R5为羟基。在又一方面，R5不存在。在又一方面，R5是羟基或烷基(C≤6)。
在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C9烷氧基、C1-C6烷氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C8烷氧基、C1-C6烷氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-OCH3、-NHCH3和-N(CH3)2。
在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2和C1-C9烷氧基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2和C1-C8烷氧基。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2和C1-C4烷氧基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2和-OCH3。
在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C6烷氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在另一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自氢、-OH、-NH2、-NHCH3和-N(CH3)2。
在另一方面，R5选自氢、-OH和-NH2。在另一方面，R5选自氢和-OH。在另一方面，R5选自氢和-NH2。在又一方面，R5是氢。在又一方面，R5为-OH。在又一方面，R5为-NH2。
在另一方面，R5选自C1-C6烷氨基和(C1-C6)(C1-C6)二烷基氨基。在另一方面，R5选自C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基。在又一方面，R5选自-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH(CH3)2)、-N(CH3)(CH2CH2CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自-NHCH3、-NHCH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-N(CH3)(CH2CH3)。在又一方面，R5选自-NHCH3和-N(CH3)2。
在另一方面，R5为C1-C9烷氧基。在另一方面，R5为C1-C8烷氧基。在另一方面，R5为C1-C4烷氧基。在又一方面，R5选自-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在另一方面，R5选自-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R5是-OCH3。
e.R6和R6′基团
在一个方面，R6是氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)或如果R6′不存在则是氧代，并且R6′在存在时是氢或羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)。
在一个方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)，或其中R6和R6′各自一起包含＝O，或R6和R6′中的一个不存在。
在一个方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3；或R6和R6′各自一起包含＝O或＝NR46；或R6和R6′中的一个不存在。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷氧基、C1-C15酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C12烷基、C1-C12烯基、C1-C12炔基、C1-C12硫代烷基、C1-C12烷硫基、C1-C12氨基烷基、C1-C12烷氨基、(C1-C12)(C1-C12)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C12烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C12烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C12烷基)Ar3和-OAr3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8硫代烷基、C1-C8烷硫基、C1-C8氨基烷基、C1-C8烷氨基、(C1-C8)(C1-C8)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C8烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C8烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C8烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C8烷基)Ar3和-OAr3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、-OC(O)Ar1、-OC(O)(C1-C4叠氮化物)、卤素、-CN、-NC、-NCO、-OCN、-NO2、-ONO2、-ONO、-NO、-N3、-NH2、-NH3、-N＝NR41、-NHOH、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C1-C4炔基、C1-C4硫代烷基、C1-C4烷硫基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基、-OP(O)(OR42)2、-OSO2R43、-C(O)(C1-C4烷基)、-CO2R44、-C(O)NR45aR45b、-(C1-C4烷基)C(O)NR45aR45b、-OC(O)NR45aR45b、-(C1-C4烷基)OC(O)NR45aR45b、Cy1、Ar3、(C1-C4烷基)Ar3和-OAr3。
在另一方面，R6和R6′各自一起包含＝O或＝NR46。在另一方面，R6和R6′各自一起包含＝O。在又一方面，R6和R6′各自一起包含＝NR46。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷氧基、C1-C15酰氧基、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C4叠氮化物)。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)CH2CH2CH3、-OC(O)Ar1、-OC(O)CH2N3、-OC(O)CH2CH2N3、-OC(O)CH(CH3)CH2N3和-OC(O)CH2CH2CH2N3。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)Ar1、-OC(O)CH2N3和-OC(O)CH2CH2N3。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-OC(O)Ar1和-OC(O)CH2N3。
在另一方面，R6和R6′中的一个不存在。
在另一方面，R6是氧代。在另一方面，R6为羟基。在另一方面，R6为酰氧基(C1-30)。在另一方面，R6为酰氧基(C1-24)。在另一方面，R6为酰氧基(C1-18)。在另一方面，R6为酰氧基(C1-12)。在另一方面，R6为酰氧基(C1-8)。在另一方面，R6为乙酰氧基。在另一方面，R6和R7连接在一起形成C-6/C-7位置的环氧化物。在另一方面，R6′不存在。
在另一方面，R6′是氢。在另一方面，R6′是羟基。在另一方面，R6′为烷氧基(1-30)。在另一方面，R6′为烷氧基(1-24)。在另一方面，R6′为烷氧基(1-18)。在另一方面，R6′为烷氧基(1-12)。在另一方面，R6′为烷氧基(1-8)。在另一方面，R6′为酰氧基(1-30)。在另一方面，R6′为酰氧基(1-24)。在另一方面，R6′为酰氧基(1-18)。在另一方面，R6′为酰氧基(1-12)。在另一方面，R6′为酰氧基(1-8)。
在另一方面，R6和R6′共同包含氧代。在又一方面，R6和R6′各自一起包含＝O。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C15烷氧基和C1-C15酰氧基。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢和-OH。在又一方面，R6和R6′各自是-OH。在又一方面，R6和R6′各自是氢。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C30酰氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C15酰氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C8酰氧基。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C30烷氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C15烷氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R6和R6′各自独立地选自氢、-OH和-OCH3。
f.R7和R7’基团
在一个方面，R7是氢、羟基、烷氧基(C≤30)、酰氧基(C≤30)或如果R7′不存在则是氧代，并且R7′在存在时是氢、羟基、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)。
在一个方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基，或其中R7和R7′各自一起包含＝O，或其中R7和R7′中的一个不存在。
在一个方面，R7选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基和OC(O)NR31aR31b，且R7′选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基；或R7和R7′各自一起包含＝O；或R7和R7′中的一个不存在。
在另一方面，R7选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基和OC(O)NR31aR31b，且R7′选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R7选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷氧基、C1-C15酰氧基和OC(O)NR31aR31b，且R7′选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷氧基和C1-C15酰氧基。在又一方面，R7选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基和OC(O)NR31aR31b，且R7′选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R7选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基和OC(O)NR31aR31b，且R7′选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。
在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷氧基和C1-C15酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R7和R7′中的一个不存在。
在另一方面，R7为酰氧基(1-30)。在另一方面，R7为酰氧基(1-30)。在另一方面，R7为酰氧基(1-24)。在另一方面，R7为酰氧基(1-18)。在另一方面，R7为酰氧基(1-12)。在另一方面，R7为酰氧基(1-8)。在另一方面，R7为乙酰氧基。在另一方面，R7为羟基。在另一方面，R7是氧代。
在另一方面，R7′是氢。在另一方面，R7′是羟基。在另一方面，R7′是烷氧基(1-30)。在另一方面，R7′是烷氧基(1-24)。在另一方面，R7′是烷氧基(1-18)。在另一方面，R7′是烷氧基(1-12)。在另一方面，R7′是烷氧基(1-8)。在另一方面，R7′是酰氧基(1-30)。在另一方面，R7′为酰氧基(1-24)。在另一方面，R7′为酰氧基(1-18)。在另一方面，R7′为酰氧基(1-12)。在另一方面，R7′为酰氧基(1-8)。
在另一方面，R7和R7’共同包含氧代。在又一方面，R7和R7’各自一起包含＝O。
在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C15烷氧基和C1-C15酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢和-OH。在又一方面，R7和R7′各自是-OH。在又一方面，R7和R7′各自是氢。
在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C30酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C15酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C8酰氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C30烷氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C15烷氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R7和R7′各自独立地选自氢、-OH和-OCH3。
g.R11和R12基团
在一个方面，R11是氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)。
在一个方面，R12是氢、羟基、烷基(C≤6)、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)。
在一个方面，R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在另一方面，R11和R12各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在另一方面，R11和R12各自独立地选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R11和R12各自独立地选自氢、-OH、甲基、乙基、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R11和R12各自独立地选自氢、-OH、甲基、-CH2OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R11是酰氧基(C≤12)。在另一方面，R11为乙酰氧基。在另一方面，R11是氢。在另一方面，R11是被取代的酰氧基(C≤12)。在另一方面，R11为羟基。
在另一方面，R11选自氢、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和C1-C6酰氧基。在另一方面，R11选自氢、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R11选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R11选自氢、-OH、甲基、乙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R11选自氢、-OH、甲基、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R11选自氢和-OH。在另一方面，R11为-OH。在又一方面，R11是氢。
在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C6烷基。在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C4烷基。在又一方面，R11选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R11选自氢、-OH、甲基和乙基。在又一方面，R11选自氢、-OH和甲基。
在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C6烷氧基。在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在又一方面，R11选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R11选自氢、-OH、甲基、乙基、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R11选自氢、-OH、甲基和-OCH3。
在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C6酰氧基。在另一方面，R11选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在又一方面，R11选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R11选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R11选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
在另一方面，R12是酰氧基(C≤12)。在另一方面，R12为乙酰氧基。在另一方面，R12为羟基。
在另一方面，R12选自氢、-OH、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在另一方面，R12选自氢、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在又一方面，R12选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R12选自氢、-OH、甲基、乙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R12选自氢、-OH、甲基、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R12选自氢和-OH。在另一方面，R12是-OH。在又一方面，R12是氢。
在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C6烷基。在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C4烷基。在又一方面，R12选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R12选自氢、-OH、甲基和乙基。在又一方面，R12选自氢、-OH和甲基。
在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在又一方面，R12选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R12选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R12选自氢、-OH和-OCH3。
在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C8酰氧基。在另一方面，R12选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在又一方面，R12选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R12选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R12选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
h.R15基团
在一个方面，R15是氢、羟基、烷基(C≤30)、烷氧基(C≤30)或酰氧基(C≤30)。
在一个方面，R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在又一方面，R15选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2和-OC(O)(C1-C4叠氮化物)。在又一方面，R15选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)CH2CH2CH3、-OC(O)NHCH3、-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)NHCH(CH3)2、-OC(O)NHCH2CH2CH3、-OC(O)N(CH3)2、-OC(O)N(CH2CH3)2、-OC(O)N(CH3)(CH2CH3)、-OC(O)Ar2、-OC(O)CH2Ar2、-OC(O)CH2CH2Ar2、-OC(O)CH2CH2CH2Ar2、-OC(O)CH2N3、-OC(O)CH2CH2N3、-OC(O)CH(CH3)CH2N3和-OC(O)CH2CH2CH2N3。在另一方面，R15选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、甲基、乙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)NHCH3、-OC(O)NHCH2CH3、-OC(O)N(CH3)2、-OC(O)N(CH2CH3)2、-OC(O)N(CH3)(CH2CH3)、-OC(O)Ar2、-OC(O)CH2Ar2、-OC(O)CH2N3和-OC(O)CH2CH2N3。在另一方面，R15选自氢、-OH、-CH2OH、甲基、-OCH3、-OC(O)CH3、-OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2、-OC(O)Ar2、-OC(O)CH2Ar2和-OC(O)CH2N3。
在一个方面，R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基、C1-C30酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)和-OC(O)CH3。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C15羟基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)和-OC(O)CH3。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C30羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C8叠氮化物)和-OC(O)CH3。在又一方面，R15选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar2、-OC(O)(C1-C4烷基)Ar2、-OC(O)(C1-C4叠氮化物)和-OC(O)CH3。
在另一方面，R15为羟基。在另一方面，R15是氢。在另一方面，R15是氧代。在另一方面，R15是烷基(1-30)。在另一方面，R15是烷基(1-24)。在另一方面，R15是烷基(1-18)。在另一方面，R15是烷基(1-12)。在另一方面，R15是烷基(1-8)。在另一方面，R15是烷氧基(1-30)。在另一方面，R15是烷氧基(1-24)。在另一方面，R15是烷氧基(1-18)。在另一方面，R15是烷氧基(1-12)。在另一方面，R15是烷氧基(1-8)。在另一方面，R15是酰氧基(1-30)。在另一方面，R15是酰氧基(1-24)。在另一方面，R15是酰氧基(1-18)。在另一方面，R15是酰氧基(112)。在另一方面，R15为酰氧基(1-8)。在另一方面，R15为乙酰氧基。
在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C30烷基、C1-C30烷氧基和C1-C30酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基和C1-C15酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在又一方面，R15选自氢、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R15选自氢、-OH、甲基、乙基、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R15选自氢、-OH、甲基、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R15选自氢和-OH。在另一方面，R15是-OH。在又一方面，R15是氢。
在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C30烷基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C15烷基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C8烷基。在又一方面，R15选自氢、-OH和C1-C4烷基。在另一方面，R15选自氢、-OH、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，R15选自氢、-OH、甲基和乙基。在又一方面，R15选自氢、-OH和甲基。
在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C30烷氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C15烷氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在又一方面，R15选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在另一方面，R15选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在又一方面，R15选自氢、-OH和-OCH3。
在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C30酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C15酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH和C1-C8酰氧基。在又一方面，R15选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在另一方面，R15选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R15选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R15选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
i.R20基团
在一个方面，R20是氢、羟基、氢过氧基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)。
在一个方面，R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8羟基、C1-C8氢过氧基、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C4羟基、C1-C4氢过氧基、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2OOH、-CH2CH2OOH、-CH(CH3)CH2OOH、-CH2CH2CH2OOH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OOH、-CH2CH2OOH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在又一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-CH2OH、-CH2OOH、OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R20是甲基。在另一方面，R20为羟基。在另一方面，R20为氢过氧基。在另一方面，R21是氢。在另一方面，X是O。在另一方面，R25是羟基。在另一方面，R25为乙酰氧基。在另一方面，R26是氧代。在另一方面，R26′不存在。在另一方面，R27是甲基。在另一方面，C7/C8通过双键连接。在另一方面，R5是羟基或烷基(C≤6)。
在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R20选自氢、-OH和-OOH。在另一方面，R20选自氢和-OH。在另一方面，R20选自氢和-OOH。在又一方面，R20是氢。在另一方面，R20为-OH。在又一方面，R20是-OOH。
在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和C1-C8烷氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3和-OC(O)CH3。在又一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和-OCH3。
在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和C1-C8酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和C1-C4酰氧基。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R20选自氢、-OH、-OOH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R20选自氢、-OH、-OOH和-OC(O)CH3。
j.R21基团
在一个方面，R21是氢或烷基(C≤6)。在一个方面，R21选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，R21选自氢和C1-C6烷基。在另一方面，R21选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，R21选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R21选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R21选自氢和乙基。在另一方面，R21选自氢和甲基。
在另一方面，R21是氢。
在另一方面，R21是C1-C6烷基。在另一方面，R21是C1-C4烷基。在另一方面，R21选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R21选自甲基和乙基。在另一方面，R21是乙基。在另一方面，R21是甲基。
k.R25基团
在一个方面，R25是氢、羟基、烷氧基(C≤8)或酰氧基(C≤8)。
在一个方面，R25选自氢、-OH、C1-C8羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C8叠氮化物)。在另一方面，R25选自氢、-OH、C1-C4羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)(C1-C4叠氮化物)。在另一方面，R25选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2、-OC(O)CH2CH2CH3、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1、-OC(O)CH2N3、-OC(O)CH2CH2N3、-OC(O)CH(CH3)CH2N3和-OC(O)CH2CH2CH2N3。在另一方面，R25选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1、-OC(O)CH2N3和-OC(O)CH2CH2N3。在又一方面，R25选自氢、-OH、-CH2OH、-OCH3、-OC(O)CH3、-OC(O)NR31aR31b、-OC(O)Ar1和-OC(O)CH2N3。
在另一方面，R25选自氢、-OH、C1-C8烷氧基和C1-C8酰氧基。在另一方面，R25选自氢、-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4酰氧基。在另一方面，R25选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCH2CH2CH3、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R25选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R25选自氢、-OH、-OCH3和-OC(O)CH3。
在另一方面，R25选自氢和-OH。在另一方面，R25是-OH。在又一方面，R25是氢。
在另一方面，R25选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在另一方面，R25选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R25选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R25选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R25选自氢、-OH和-OCH3。
在另一方面，R25选自氢、-OH和C1-C8酰氧基。在另一方面，R25选自氢、-OH和C1-C4酰氧基。在又一方面，R25选自氢、-OH、-OC(O)CH3、-OC(O)CH2CH3、-OC(O)CH(CH3)2和-OC(O)CH2CH2CH3。在又一方面，R25选自氢、-OH、-OC(O)CH3和-OC(O)CH2CH3。在另一方面，R25选自氢、-OH和-OC(O)CH3。
l.R26和R26′基团
在一个方面，R26是氢、羟基、烷氧基(C≤8)或如果R26′不存在则是氧代，并且R26′在存在时是氢、羟基或烷氧基(C≤8)。
在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基，或R26和R26′各自一起包含＝O。
在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C8羟基和C1-C8烷氧基。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、C1-C4羟基和C1-C4烷氧基。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、-CH2OH和-OCH3。
在另一方面，R26和R26′共同包含氧代。在又一方面，R26和R26′各自一起包含＝O。
在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH和C1-C8烷氧基。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH和C1-C4烷氧基。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2和-OCH2CH2CH3。在又一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH、-OCH3和-OCH2CH3。在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢、-OH和-OCH3。
在另一方面，R26和R26′各自独立地选自氢和-OH。在又一方面，R26和R26′各自是-OH。在另一方面，R26和R26′各自是氢。
m.R27基团
在一个方面，R27是氢或烷基(C≤6)。在一个方面，R27选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，R27选自氢和C1-C6烷基。在另一方面，R27选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，R27选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R27选自氢、甲基和乙基。在另一方面，R27选自氢和乙基。在另一方面，R27选自氢和甲基。
在另一方面，R27是C1-C6烷基。在另一方面，R27是C1-C4烷基。在另一方面，R27选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，R27选自甲基和乙基。在另一方面，R27是乙基。在另一方面，R27是甲基。
在另一方面，R27是氢。
n.R31基团
在一个方面，当存在时，R31选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，当存在时，R31是氢。
在一个方面，当存在时，R31选自氢和C1-C12烷基。在另一方面，当存在时，R31选自氢和C1-C8烷基。
在另一方面，当存在时，R31选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，当存在时，R31选自氢、甲基和乙基。在另一方面，当存在时，R31选自氢和乙基。在另一方面，当存在时，R31选自氢和甲基。
在另一方面，当存在时，R31是C1-C6烷基。在另一方面，当存在时，R31是C1-C4烷基。在另一方面，当存在时，R31选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，当存在时，R31选自甲基和乙基。在另一方面，当存在时，R31是乙基。在另一方面，当存在时，R31是甲基。
o.R41、R42、R44、R45A和R45B基团
在一个方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢和C1-C8烷基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢和C1-C4烷基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现是氢。
在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢、甲基和乙基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢和乙基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自氢和甲基。
在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自C1-C12烷基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自C1-C8烷基。在另一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自C1-C4烷基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现独立地选自甲基和乙基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现是乙基。在又一方面，当R41、R42、R44、R45a和R45b存在时，它们的每次出现是甲基。
p.R43基团
在一个方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、C1-C12烷基和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、C1-C8烷基和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、C1-C4烷基和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基和被甲基单取代的单环芳基。在又一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自氢、甲基和被甲基单取代的单环芳基。
在另一方面，当存在时，R43的每次出现是氢。
在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地为C1-C12烷基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地为C1-C8烷基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地为C1-C4烷基。在又一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现独立地选自甲基和乙基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现是乙基。在又一方面，当存在时，R43的每次出现是甲基。
在另一方面，当存在时，R43的每次出现是被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R43的每次出现是由下式表示的结构：
q.R46基团
在一个方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢和C1-C12烷基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢和C1-C8烷基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢、甲基和乙基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢和乙基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自氢和甲基。
在另一方面，当存在时，R46的每次出现是氢。
在另一方面，当存在时，R46的每次出现是C1-C12烷基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现是C1-C8烷基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现是C1-C4烷基。在又一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现独立地选自甲基和乙基。在另一方面，当存在时，R46的每次出现是乙基。在又一方面，当存在时，R46的每次出现是甲基。
r.R51和R52基团
在一个方面，R51和R52各自独立地为卤素或R51和R52各自一起包含-O-或-N(R53)-。
在另一方面，R51和R52各自独立地为卤素。在另一方面，R51和R52各自独立地选自-F和-C1。在又一方面，R51和R52各自是-C1。在又一方面，R51和R52各自是-F。
在另一方面，R51和R52各自一起包含-O-或-N(R53)-。在另一方面，R51和R52各自一起包含-O-。在另一方面，R51和R52各自一起包含-N(R53)-。
s.R53基团
在一个方面，当存在时，R53选自氢、C1-C4烷基、-SO2R54和具有下式的结构：
在另一方面，当存在时，R53选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，当存在时，R53选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R53选自氢、甲基和乙基。在又一方面，当存在时，R53选自氢和乙基。在另一方面，当存在时，R53选自氢和甲基。
在另一方面，当存在时，R53是氢。
在另一方面，当存在时，R53是C1-C4烷基。在另一方面，当存在时，R53选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R53选自甲基和乙基。在又一方面，当存在时，R53是乙基。在另一方面，当存在时，R53是甲基。
在另一方面，当存在时，R53选自-SO2R54和具有下式的结构：
在另一方面，当存在时，R53是-SO2R54。
在另一方面，当存在时，R53是具有下式的结构：
t.R54基团
在一个方面，当存在时，R54选自氢、C1-C4烷基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R54是氢。
在另一方面，当存在时，R54选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R54选自氢、甲基、乙基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基。在又一方面，当存在时，R54选自氢、甲基、-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基。
在另一方面，当存在时，R54选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，当存在时，R54选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R54选自氢、甲基和乙基。在又一方面，当存在时，R54选自氢和乙基。在另一方面，当存在时，R54选自氢和甲基。
在另一方面，当存在时，R54选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。在另一方面，当存在时，R54选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在另一方面，当存在时，R54选自甲基和乙基。在又一方面，当存在时，R54是乙基。在另一方面，当存在时，R54是甲基。
在另一方面，当存在时，R54选自-CH2CH2Si(CH3)3和被甲基单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，R54是-CH2CH2Si(CH3)3。在另一方面，当存在时，R54是被甲基单取代的单环芳基。在又一方面，当存在时，R54是由下式表示的结构：
u.Rx基团
在一个方面，每个Rx独立地为氢或烷基(C≤6)。在一个方面，当存在时，Rx选自氢和C1-C6烷基。
在另一方面，Rx选自氢和C1-C6烷基。在另一方面，Rx选自氢和C1-C4烷基。在另一方面，Rx选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，Rx选自氢、甲基和乙基。在另一方面，Rx选自氢和乙基。在另一方面，Rx选自氢和甲基。
在另一方面，Rx是C1-C6烷基。在另一方面，Rx是C1-C4烷基。在另一方面，Rx选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。在又一方面，Rx选自甲基和乙基。在另一方面，Rx是乙基。在另一方面，Rx是甲基。
在另一方面，Rx是氢。
v.CY1基团
在一个方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为被0、1或2个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的杂环烷基。在又一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为未取代的杂环烷基。
在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为含有至少一个N并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为含有至少一个N并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为含有至少一个N并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的杂环烷基。在又一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为含有至少一个N并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的杂环烷基。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地为含有至少一个N且未取代的杂环烷基。
在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地选自氮丙啶基、环氧乙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和硫杂环丙烷基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地选自氮丙啶基、环氧乙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和硫杂环丙烷基并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地选自氮丙啶基、环氧乙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和硫杂环丙烷基并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在又一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地选自氮丙啶基、环氧乙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和硫杂环丙烷基并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在另一方面，当存在时，Cy1的每次出现独立地选自氮丙啶基、环氧乙烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和硫杂环丙烷基并且未取代。
w.AR1基团
在一个方面，当存在时，Ar1选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar1选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar1选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar1选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在又一方面，当存在时，Ar1选自单环6元芳基和蒽-9，10-二酮基并且未取代。
在另一方面，当存在时，Ar1是被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环6元芳基。在另一方面，当存在时，Ar1是被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环6元芳基。在另一方面，当存在时，Ar1是被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环6元芳基。在又一方面，当存在时，Ar1是被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的单环6元芳基。在另一方面，当存在时，Ar1是未取代的单环6元芳基。
在另一方面，当存在时，Ar1是被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的蒽-9，10-二酮基。在另一方面，当存在时，Ar1是被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的蒽-9，10-二酮基。在另一方面，当存在时，Ar1是被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的蒽-9，10-二酮基。在又一方面，当存在时，Ar1是被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的蒽-9，10-二酮基。在另一方面，当存在时，Ar1是未取代的蒽-9，10-二酮基。
x.AR2基团
在一个方面，当存在时，Ar2选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代：
在另一方面，当存在时，Ar2选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代：
在另一方面，当存在时，Ar2选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代：
在另一方面，当存在时，Ar2选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团单取代：
在又一方面，当存在时，Ar2选自单环6元芳基、***基和蒽-9，10-二酮基并且未取代。
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的单环6元芳基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的单环6元芳基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的单环6元芳基：
在又一方面，当存在时，Ar2是被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团单取代的单环6元芳基：
在另一方面，当存在时，Ar2是未取代的单环6元芳基。
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的***基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的***基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的***基：
在又一方面，当存在时，Ar2是被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团单取代的***基：
在另一方面，当存在时，Ar2是未取代的***基。
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的蒽-9，10-二酮基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的蒽-9，10-二酮基：
在另一方面，当存在时，Ar2是被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团取代的蒽-9，10-二酮基：
在又一方面，当存在时，Ar2是被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基、(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基和由选自下列的结构式表示的结构的基团单取代的蒽-9，10-二酮基：
在另一方面，当存在时，Ar2是未取代的蒽-9，10-二酮基。
y.AR3基团
在一个方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在又一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自单环芳基、吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并且未取代。
在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地为被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地为被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地为被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代的单环芳基。在又一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地为被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代的单环芳基。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地为未取代的单环芳基。
在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1、2或3个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0、1或2个独立地选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被0或1个选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团取代。在又一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并被选自卤素、-OH、-NH2、C1-C4烷氧基、C1-C4羟基、C1-C4氨基烷基、C1-C4烷氨基和(C1-C4)(C1-C4)二烷基氨基的基团单取代。在另一方面，当存在时，Ar3的每次出现独立地选自吗啉基、苯胺基、吲哚基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、胍基和哌嗪基并且未取代。
2.示例性化合物
在一个方面，化合物可以表现为以下结构中的一种或多种：
或其药学上可接受的盐。
3.预示性化合物实例
以下化合物实例是预示性的，并且可以使用本文上述的合成方法和本领域技术人员已知的其它一般方法制备。预期预示性化合物将具有作为微管稳定剂的活性，并且可以使用本文所述的分析方法测定这种活性。
在一个方面，化合物可以选自：
或其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，化合物可以选自：
或其药学上可接受的衍生物。
在一个方面，化合物可以选自：
或其药学上可接受的衍生物。
C.制备化合物的方法
通过实施例提供了通过根据本发明的半合成分离和产生箭根薯酮内酯化合物的方法。本领域技术人员将认识到还可以采用的类似方法。
本发明的化合物可以通过采用如以下方案中所示的反应以及文献中已知的、实验部分中例示的或本领域技术人员所了解的其它标准操作来制备。为清楚起见，显示了具有单个取代基的实例，其中在本文公开的定义下允许多个取代基。
用于产生本发明化合物的反应是通过采用如以下反应方案中所示的反应来准备，如下文所述和举例说明。在某些具体实例中，所公开的化合物可以通过途径I-VI制备，如下文所述和举例说明。提供了以下实例以便可以更完全地理解本发明，这些实例仅为说明性，并且不应该被视为限制性。
1.途径I
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案1A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述，并且其中R是-C(O)(C1-30)。下面阐述了更具体的实例。
方案1B.
在一个方面，1.4型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案1B制备。因此，1.2型化合物可以通过适当的酰基类似物(例如如上所示的1.1)的水解反应来制备。合适的酰基类似物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。水解反应在合适的碱(例如碳酸氢钠)的存在下，在合适的溶剂(例如甲醇)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于1.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式1.4相似的取代的微管功能小分子调节剂。
2.途径II
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案2A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述。下面阐述了更具体的实例。
方案2B.
在一个方面，2.3型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案2B制备。因此，2.2型化合物可以通过适当的烯烃(例如如上所示的2.1)的氢化反应来制备。合适的烯烃可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。氢化反应在合适的氢化物源(例如氢气)和适当的催化剂(例如钯/碳)的存在下，在适当的溶剂(例如甲醇)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于1.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式2.3相似的取代的微管功能小分子调节剂。
3.途径III
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案3A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述，并且其中R是氢或乙酰基。下面阐述了更具体的实例。
方案3B.
在一个方面，3.3a型和3.3b型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案3B制备。因此，3.2型化合物可以通过适当的羰基类似物(例如如上所示的3.1)的还原反应来制备。合适的羰基化合物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。还原反应在合适的还原剂(例如硼氢化钠)的存在下，在合适的溶剂(例如甲醇)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于1.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式3.3a和3.3b相似的取代的微管功能小分子调节剂。
4.途径IV
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案4A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述。下面阐述了更具体的实例。
方案4B.
在一个方面，4.4型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案4B制备。因此，4.2型化合物可以通过适当的羟基类似物(例如如上所示的4.1)的乙酰化反应来制备。合适的羟基类似物可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。乙酰化反应在合适的乙酰基试剂(例如乙酸酐)的存在下，在适当的溶剂(例如吡啶)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于4.3型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式4.4相似的取代的微管功能小分子调节剂。
5.途径V
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案5A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述。下面阐述了更具体的实例。
方案5B.
在一个方面，5.2型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案5B制备。因此，5.1型化合物可以通过适当的烯烃(例如如上所示的1.1)的环氧化反应来制备。合适的烯烃可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。环氧化反应在合适的环氧化剂(例如二甲基过氧化酮)的存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于4.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式5.2相似的取代的微管功能小分子调节剂。
6.途径VI
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案6A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述，并且其中每个Z独立地为卤素。下面阐述了更具体的实例。
方案6B.
在一个方面，6.2型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案6B制备。因此，6.1型化合物可以通过适当的烯烃(例如如上所示的1.1)的加成反应来制备。合适的烯烃可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。加成反应在合适的卤化物源(例如溴)的存在下，在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于4.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式6.2相似的取代的微管功能小分子调节剂。
7.途径VII
在一个方面，可以如下所示制备取代的微管功能小分子调节剂。
方案7A.
化合物以通用形式表示，其中取代基如本文其它地方的化合物描述中所述。下面阐述了更具体的实例。
方案7B.
在一个方面，7.2型化合物和类似化合物可以根据以上反应方案7B制备。因此，7.1型化合物可以通过适当的烯烃(例如如上所示的1.1)的氮杂环丙烷化反应来制备。合适的烯烃可以商购获得或通过本领域技术人员已知的方法制备或分离。氮杂环丙烷化反应在适当的氮杂环丙烷化试剂(例如，如上所示的O-(2，4-二硝基苯基)羟胺)和适当的催化剂(例如，如上所示的双[铑(α，α，α′，α′-四甲基-1，3-苯二丙酸)]的存在下，在适当的溶剂(例如，如上所示的2，2，2-三氟乙醇)中进行。如本领域技术人员可以理解的，上述反应提供了通用方法的实例，其中在结构上与上述特定反应物相似的化合物(类似于4.4型化合物的化合物)可以在反应中被取代，以提供与式7.2相似的取代的微管功能小分子调节剂。
D.药物制剂和施用途径
在考虑临床应用的情况下，有必要以适于预期应用的形式制备药物组合物。通常，这将需要制备基本上不含热原以及可能对人或动物有害的其它杂质的组合物。
人们通常希望使用适当的盐和缓冲剂以使药剂稳定并允许靶细胞摄取。本发明的含水组合物包含有效量的化合物，其溶解或分散在药学上可接受的载体或水性介质中。此类组合物也被称为接种物。短语“药学上或药理学上可接受的”是指当施用于动物或人时不产生不利的、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。如本文中所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂针对药物活性物质的使用在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或试剂与本发明的载体或细胞不相容，否则考虑了其在治疗组合物中的使用。补充活性成分也可以掺入组合物中。
本发明的活性组合物可以包括经典药物制剂。将通过任何常见途径施用根据本发明的这些组合物，只要目标组织可通过该途径接触。这些途径包括口服、经鼻、口腔、直肠、***或局部途径。或者，可以通过原位、皮肤、皮内、皮下、肌肉内、瘤内、腹膜内或静脉内注射给药。这些组合物通常作为如上所述的药学上可接受的组合物施用。
活性化合物还可以在肠胃外或腹膜内施用。作为游离碱或药理学上可接受的盐的活性化合物的溶液可以在适当地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备。还可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和油中制备分散液。在通常的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射用途的药物剂型可以包括无菌水溶液或分散液和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型必须无菌且必须是具有易注射性的流体。它在制造和储存条件下必须稳定，且必须免受微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。可以通过例如使用包衣例如卵磷脂、在分散液的情况下保持所需粒度和使用表面活性剂来保持适当的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物作用。在许多情况下，优选将包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
无菌可注射溶液是通过将所需量的活性化合物视需要与上文列举的各种其它成分一起掺入适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌来制备。一般而言，分散液是通过将各种无菌活性成分掺入包含基本分散介质和选自上文列举的那些成分的所需其它成分的无菌媒介物中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从先前无菌过滤的溶液产生活性成分加上任何其它所需成分的粉末。
如本文中所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。此类介质和试剂针对药物活性物质的使用在本领域中是众所周知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则考虑了其在治疗组合物中的使用。补充活性成分也可以掺入组合物中。
对于口服施用，本发明化合物可以与赋形剂混合并以不可摄入的漱口剂和洁齿剂的形式使用。可以制备在适当的溶剂中掺入所需量的活性成分的漱口剂，例如硼酸钠溶液(多贝耳氏溶液(Dobell′s Solution))。或者，可以将活性成分掺入含有硼酸钠、甘油和碳酸氢钾的抗菌洗液中。活性成分也可以分散在洁齿剂(包括：凝胶、糊剂、粉末和浆液)中。可以将活性成分以治疗有效量添加到糊剂洁齿剂中，所述糊剂洁齿剂可以包括水、粘合剂、研磨剂、调味剂、发泡剂和保湿剂。
本发明的组合物可以配制成中性或盐形式。药学上可接受的盐包括与无机酸(例如盐酸或磷酸)或有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成的酸加成盐。还可以从无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁)和有机碱如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等产生与游离羧基形成的盐。
在配制后，溶液将以与剂量制剂相容的方式并以治疗有效量施用。制剂容易以多种剂型(例如可注射溶液、药物释放胶囊等)施用。例如，对于水溶液的肠胃外施用，如果需要，溶液应适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定水溶液尤其适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用。就此而言，根据本公开内容，可以使用的无菌含水介质对于本领域技术人员而言是已知的。例如，可将一次剂量溶解在1ml等渗NaCl溶液中并添加到1000ml皮下灌注液体中或者在建议的输注部位注射(参见例如“Remington’sPharmaceutical Sciences”，第15版，第1035-1038页和1570-1580页)。根据所治疗的受试者的状况，剂量必然会发生一些变化。在任何情况下，负责给药的人员将确定个体受试者的适当剂量。此外，对于人类施用，制剂应当符合FDA生物部(FDA Office ofBiologics)标准所要求的无菌、致热原性、一般安全和纯度标准。
E.增殖性疾病
在一个实施方案中，本发明还涉及治疗包括癌细胞的过度增殖性哺乳动物细胞。预期可以使用箭根薯酮内酯疗法治疗多种肿瘤，包括脑、肺、肝、脾、肾、***、胰腺、小肠、血细胞、结肠、胃、乳腺、子宫内膜、***、睾丸、卵巢、子宫、皮肤、头颈部、食道、骨髓、血液或其它组织的癌症。可以用箭根薯酮内酯疗法治疗表现出过度增殖表型的其它哺乳动物细胞，包括血管或皮肤表皮细胞。
细胞不必被杀死或被诱导经历正常的细胞死亡或“细胞凋亡”。相反地，为了实现有意义的治疗，所需要的只是在某种程度上减缓生长。然而，可能的是，细胞生长被完全阻断，或者实现了一些消退。考虑到它们的规范使用，也考虑了临床术语如“缓解”和“减少肿瘤”负担。此外，使不可切除的肿瘤可切除也可以是有用的临床终点。甚至延长患者寿命或减少患者不适(改善生活质量)也是本发明的目标，因此有助于定义治疗。
F.治疗方法
稳定微管的化合物通常可用作抗癌化合物并用于治疗加装血管支架的血管疾病。它们可以单独施用给哺乳动物受试者(例如人类患者)或与治疗癌症或其它过度增殖性疾病的其它药物联合施用。
所需剂量取决于施用途径的选择；制剂的性质；患者疾病的性质；受试者的体型、体重、表面积、年龄和性别；所施用的其它药物；以及主治医师的判断。合适的剂量范围为0.0001-100mg/kg。考虑到可利用的化合物的种类和各种施用途径的不同效率，预期了所需剂量的广泛变化。例如，预期口服给药比通过静脉内注射给药需要更高的剂量。如本领域中熟知的，这些剂量水平的变化可以使用标准的经验程序进行调整优化。给药可以是单次或多次(例如，2、3、4、6、8、10、20、50、100、150或更多次)。将箭根薯酮内酯包封在合适的递送媒介(例如，聚合物微粒或可植入装置)中可以提高递送效率，特别是口服递送的效率。
1.治疗过度增殖性疾病的方法
在各个方面，本文公开的化合物和组合物可用于治疗、预防、改善、控制或降低各种过度增殖性病症的风险。因此，在一个方面，公开了治疗受试者的过度增殖性病症的方法，该方法包括给受试者施用有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐。
在各个方面，公开的化合物可以与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低其中公开的化合物或其它药物可以具有效用的过度增殖性病症的风险，其中这些药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。此类其它药物可以以其常用的途径和量与本发明化合物同时或依序施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这些其它药物和公开的化合物的单位剂型药物组合物是优选的。然而，联合疗法还可以包括其中公开的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表来施用的疗法。还预期了当与一种或多种其它活性成分组合使用时，公开的化合物和其它活性成分的使用剂量可以低于其在各自单独使用时的剂量。因此，药物组合物包括除本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。
在另一方面，化合物显示微管稳定作用。在另一方面，化合物显示微管结构和功能的调节作用。在另一方面，化合物显示对癌细胞增殖的抑制作用。
在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约15μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约10μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约5μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约1μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约0.5μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约0.1μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约0.05μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约0.01μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约0.001μM至约0.005μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.005μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.01μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约0.05μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.1μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约0.5μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约1μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约5μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在另一方面，化合物表现出IC50为约10μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。在又一方面，化合物表现出IC50为约15μM至约25μM的癌细胞增殖抑制作用。
在另一方面，受试者为哺乳动物。在另一方面，哺乳动物是人。
在另一方面，在施用步骤之前已经诊断出受试者需要过度增殖性病症的治疗。在另一方面，受试者在施用步骤之前有发展病症的风险。
在另一方面，所述方法还包括在施用步骤之前确定具有发展病症的风险的受试者。
2.调节至少一种细胞的微管功能的方法
在一个方面，公开了在至少一种细胞中调节微管功能以产生抗增殖作用的方法，该方法包括使该至少一种细胞与有效量的至少一种公开的化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤。在另一方面，调节是抑制。
在另一方面，细胞是哺乳动物细胞。在另一方面，细胞是人细胞。在另一方面，在接触步骤之前已从哺乳动物中分离出细胞。
在另一方面，通过对哺乳动物给药进行接触。在另一个方面，哺乳动物在施用步骤之前已经被诊断出需要治疗过度增殖性病症。
在另一方面，调节是抑制微管功能。
G.支架
本发明化合物还可以用作支架上的涂层或浸渍到支架中。这些化合物的抗增殖能力可以有利地应用于治疗在涉及支架置入的治疗后发生的血管狭窄。
特定类型的支架是冠状动脉支架。冠状动脉支架是有效地放置在冠状动脉内的管，以在治疗冠心病时保持动脉开放。它通常用于称为经皮冠状动脉介入术(PCI)的手术中。支架减轻胸痛，并且已显示在急性心肌梗塞的情况下可以提高生存能力，但是可能患有再狭窄，而支架本身在此情况下充当了动脉变窄的平台。本发明的化合物将用于防止支架内和周围的细胞增殖，从而减少或减缓再狭窄。类似的支架和程序用于非冠状血管，例如，患有外周动脉疾病的腿部。
H.联合疗法
在许多医学领域中常见的是以多种治疗方式治疗包括癌症的过度增殖性疾病，这通常称为“联合疗法”。为了使用本发明的方法和组合物治疗过度增殖性疾病，通常将使靶细胞或受试者与根据本发明的箭根薯酮内酯和至少一种其它疗法接触。这些疗法将以有效实现一种或多种疾病参数的降低的组合量提供。该过程可以包括使细胞/受试者同时与两种药剂/疗法接触，例如，使用包含两种药剂的单一组合物或药理制剂，或通过使细胞/受试者同时与两种不同的组合物或制剂接触，其中一种组合物包含根据本发明的箭根薯酮内酯，而另一种组合物包含另一种药剂。
或者，根据本发明的箭根薯酮内酯可以在其它治疗之前或之后间隔数分钟至数周的时间施用。人们通常会确保在每次递送的时间之间相当长的一段时间没有到期，这样治疗仍然能够对细胞/受试者产生有利的组合效果。在这种情况下，预期将使细胞与两种方式在彼此间隔约12-24小时内、彼此间隔约6-12小时内或者仅延迟约12小时接触。然而，在一些情形下，可能需要显著延长治疗的时间段，其中各施用之间间隔几天(2、3、4、5、6或7天)至几周(1、2、3、4、5、6、7或8周)时间。
还可以想到的是，期望施用根据本发明的箭根薯酮内酯或其它疗法一次以上。可以使用各种组合，其中根据本发明的箭根薯酮内酯是“A”，而另一种疗法是“B”，举例如下：
考虑了其它组合。技术人员参考“Remingtons Pharmaceutical Sciences”第15版，第33章，具体是第624-652页。根据所治疗的受试者的状况，剂量必然会发生一些变化。在任何情况下，负责给药的人员将确定个体受试者的适当剂量。此外，对于人类施用，制剂应当符合FDA生物部(FDA Office ofBiologics)标准所要求的无菌、致热原性、一般安全和纯度标准。
适用于联合疗法的药剂或因子包括当应用于细胞时诱导DNA损伤的任何化学化合物或治疗方法。这些药剂和因子包括诱导DNA损伤的辐射和波，例如γ照射、X射线、紫外线照射、微波、电子发射等。多种化学化合物(也称为“化学治疗剂”或“基因毒性剂”)旨在用于本文公开的联合治疗方法中。在根据本发明治疗癌症时，可以使肿瘤细胞与药剂以及表达构建体接触。这可以通过用诸如X射线、紫外光、γ射线或甚至微波的辐射照射局部肿瘤部位来实现。或者，可以通过向受试者施用治疗有效量的药物组合物使肿瘤细胞与药剂接触。
预期各种类别的化学治疗剂与本发明的箭根薯酮内酯组合使用。例如，选择性***受体拮抗剂；(“SERM”)，如他莫昔芬(tamoxifen)、4-羟基他莫昔芬(Nolvadex)、氟维司群(Falsodex)、雷洛昔芬(Evista)；芳香酶抑制剂，包括阿那曲唑(Arimidex)、依西美坦(Aromasin)和来曲唑(Femara)；抗雄激素，包括氟他胺(Eulexin)和比卡鲁胺(Casodex)。
预期有用的化学治疗剂包括例如喜树碱、放线菌素D、丝裂霉素C。本发明还包括使用一种或多种DNA损伤剂(无论是基于辐射的还是实际化合物)的组合，例如使用X射线和顺铂或使用顺铂和依托泊苷(etoposide)。药剂可以制备获得并如上所述通过与箭根薯酮内酯组合而用作组合的治疗组合物或试剂盒。
热休克蛋白90是在许多真核细胞中发现的调节蛋白。已证明HSP90抑制剂可用于治疗癌症。此类抑制剂包括格尔德霉素、17-(烯丙基氨基)-17-去甲氧基格尔德霉素、PU-H71和利福布丁(Rifabutin)。
还设想了直接交联DNA或形成加合物的药剂。可以使用诸如顺铂、卡铂和其它DNA烷化剂的药剂。顺铂已广泛用于治疗癌症，其中在临床应用中使用的有效剂量为20mg/m2，每隔三周施用5天，总共三个疗程。顺铂不经口服吸收，因此必须通过静脉内、皮下、肿瘤内或腹膜内注射递送。
破坏DNA的药剂还包括干扰DNA复制、有丝***和染色体分离的化合物。此类化学治疗化合物包括多柔比星(阿霉素)、依托泊苷等。这些化合物广泛用于肿瘤治疗的临床环境中，并通过以25-75mg/m2的剂量间隔21天静脉推注(对于多柔比星)，以35-50mg/m2的剂量静脉注射(对于依托泊苷)或口服加倍的静脉注射剂量来施用。还考虑了微管抑制剂，例如紫杉烷。这些分子是通过源自红豆杉(Taxus)属植物的材料的半合成产生的二萜，并且包括紫杉醇、多西他赛(docetaxel)和卡巴他赛(cabazitaxel)。其它微管抑制剂包括埃坡霉素(epothilone)、长春花生物碱或艾瑞布林(Havalin)。
mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)，也称为FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其调节细胞生长、细胞增殖、细胞运动、细胞存活、蛋白质合成和转录。因此，考虑将雷帕霉素及其类似物(“雷帕霉素类似物”)用于根据本发明的联合癌症疗法中。
另一种可能的联合疗法使用TNF-α(肿瘤坏死因子-α)，它是一种参与全身性炎症的细胞因子以及刺激急性期反应的细胞因子群组的一个成员。TNF的主要作用在于调节免疫细胞。TNF还能够诱导凋亡性细胞死亡、诱导炎症并抑制肿瘤发生和病毒复制。
破坏核酸前体和亚基的合成和保真度的试剂也会导致DNA损伤。因此，已经开发了许多核酸前体。特别有用的是经过广泛测试并且容易获得的药剂。因此，诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)的药剂被肿瘤组织优先使用，使得该药剂特别适用于靶向肿瘤细胞。虽然毒性很大，但5-FU适用于多种载体，包括局部给药，但常用的是剂量为3-15mg/kg/天的静脉内给药。其它抗代谢物包括甲氨蝶呤(methotrexate)、前甲氨蝶呤(premetrexed)，6-巯基嘌呤、达卡巴嗪(dacarbazine)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、吉西他滨(gemcitabine)和地西他滨(decitabine)。
导致DNA损伤并被广泛使用的其它因子包括通常所知的γ射线、x射线和/或放射性同位素向肿瘤细胞的定向递送。还考虑了其它形式的DNA损伤因子，例如微波和紫外线照射。最有可能的是，所有这些因子影响广泛的DNA损伤、DNA的前体、DNA的复制和修复，以及染色体的组装和维持。x射线的剂量范围是从持续长时间(3至4周)的50至200伦琴的日剂量到2000至6000伦琴的单剂量。放射性同位素的剂量范围变化很大，并且取决于同位素的半衰期、发射的辐射的强度和类型以及肿瘤细胞的摄取。
技术人员参考“Remington′s Pharmaceutical Sciences”第15版，第33章，具体是第624-652页。根据所治疗的受试者的状况，剂量必然会发生一些变化。在任何情况下，负责给药的人员将确定个体受试者的适当剂量。此外，对于人类施用，制剂应当符合FDA生物部(FDA Office ofBiologics)标准所要求的无菌、致热原性、一般安全和纯度标准。
本发明人提出，将根据本发明的箭根薯酮内酯局部或区域递送至患有癌症的患者将是治疗临床疾病的非常有效的方法。类似地，化学疗法或放射疗法可以定向至受试者身体的特定的受影响区域。或者，表达构建体和/或药剂的局部或全身递送在某些情况下(例如，在发生广泛转移的情况下)可以是合适的。
除了将根据本发明的箭根薯酮内酯与化学疗法和放射疗法组合之外，还考虑了与免疫疗法、激素疗法、毒素疗法和手术组合。具体地，可以采用靶向疗法，例如贝伐单抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀(Avastin))、西妥昔单抗(cetuximab)(爱必妥(Erbitux))、伊马替尼(imatinib)(格列卫(Gleevec))、曲妥珠单抗(transtuzumab)(赫赛汀(Herceptin))和利妥昔单抗(Rituxan)。
还应该指出的是，任何前述疗法本身可以证明在治疗癌症中是有用的。
I.化合物和组合物的使用方法
提供了使用公开的组合物或药物的方法。在一个方面，使用方法涉及过度增殖性病症的治疗。在另一方面，公开的化合物可以用作单一药剂或与一种或多种其它药物组合用于治疗、预防、控制、改善或降低其中所述化合物或其它药物具有效用的上述疾病、病症和状况的风险，其中药物组合在一起比单独使用任何一种药物更安全或更有效。所述其它药物可以以其常用的途径和量与公开的化合物同时或依序施用。当公开的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这些药物和公开的化合物的单位剂型药物组合物是优选的。然而，联合疗法也可以在重叠的时间表上施用。还设想一种或多种活性成分与公开的化合物的组合可以比作为单一药剂的任意一种更有效。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包含本文所述的其它治疗活性化合物，它们通常用于治疗上述病理状况。
1.药物制备
在一个方面，本发明涉及一种制备用于治疗哺乳动物的过度增殖性症的药物的方法，该方法包括将治疗有效量的公开化合物或公开方法的产物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
关于这些应用，本方法包括向动物(特别是哺乳动物，更具体是人)施用治疗有效量的有效抑制微管破坏的化合物。在本发明的情况下，施用给动物(特别是人)的剂量应足以在合理的时间范围内影响动物的治疗反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的状况、动物的体重以及病症的严重程度和阶段。
因此，在一个方面，本发明涉及药物的制备，其包括将公开的化合物或公开的制备方法的产物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物与药学上可接受的载体或稀释剂组合。
2.化合物和组合物的用途
还提供了所公开的化合物和组合物的用途。因此，在一个方面，本发明涉及微管功能调节剂的用途。
在另一方面，本发明涉及公开的化合物或公开方法的产物在制备用于治疗过度增殖性病症的药物中的用途。
在另一方面，所述用途涉及制备用作药物的药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的公开化合物或公开方法的产物以及药学上可接受的载体。
在另一方面，所述用途涉及制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含治疗有效量的公开化合物或公开方法的产物，其中将药学上可接受的载体与治疗有效量的公开化合物或公开方法的产物充分混合。
在各个方面，所述用途涉及治疗脊椎动物的过度增殖性病症。在另一方面，所述用途涉及治疗人受试者的过度增殖性病症。
应理解，公开的用途可以与公开的化合物、方法、组合物和试剂盒结合使用。在另一方面，本发明涉及公开的化合物或药物的组合物用于治疗哺乳动物的过度增殖性病症的用途。
在另一方面，本发明涉及公开的化合物或组合物在制备用于治疗过度增殖性病症的药物中的用途。
3.试剂盒
在一个方面，公开了包含公开的化合物和以下各项中的一个或多个的试剂盒：(a)至少一种已知用来治疗过度增殖性病症的药剂；和(b)治疗过度增殖性病症的说明书。
在各个方面，本文所述的药剂和药物组合物可以在试剂盒中提供。所述试剂盒还可以包括本文所述的药剂和药物组合物的组合。
在各个方面，信息材料可以是描述性的、指导性的、营销材料或与本文所述的方法和/或药剂在本文所述的方法中的用途有关的其它材料。例如，信息材料可以涉及本文中的药剂用于治疗患有或有风险发展成与异常增殖相关的病症的受试者的用途。试剂盒还可以包括用于将本发明的试剂施用于细胞(在培养物中或体内)和/或用于向患者施用细胞的用具。
在各个方面，信息材料可以包括关于以合适的方式，例如以合适的剂量、剂型或施用方式(例如，本文所述的剂量、剂型或施用方式)，施用药物组合物和/或细胞以治疗人的说明书。在另一方面，信息材料可以包括关于将药物组合物施用于合适的受试者(例如患有或有风险发展成过度增殖性病症的人)的说明书。
在各个方面，试剂盒中的组合物可以包括其它成分，例如溶剂或缓冲剂、稳定剂、防腐剂、芳香剂或其它化妆品成分。在这些方面，试剂盒可以包括用于混合药剂和其它成分，或用于将一种或多种化合物与其它成分一起使用的说明书。
在另一方面，将化合物和已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂共配制。在另一方面，将化合物和已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂共同包装。
在另一方面，已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂是化学治疗剂。化学治疗剂的实例包括但不限于：烷化剂如白消安(busulfan)、顺铂、丝裂霉素C和卡铂；抗有丝***剂如秋水仙碱、长春碱(vinblastine)、紫杉醇(如)和多西他赛；拓扑异构酶I抑制剂如喜树碱和拓扑替康(topotecan)；拓扑异构酶II抑制剂如多柔比星和依托泊苷；RNA/DNA抗代谢物如5-氮杂胞苷、5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤；DNA抗代谢物如5-氟-2′-脱氧尿苷、ara-C、羟基脲、吉西他滨(gemcitabine)、卡培他滨(capecitabine)和硫鸟嘌呤；抗体如和以及其它已知的化学治疗药物如光卟啉(photofrin)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱(vincristine)、米托胍腙(mitoguazone)、表柔比星(epirubicin)、阿柔比星(aclarubicin)、博来霉素(bleomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、甲基羟基玫瑰树碱(elliptinium)、氟达拉滨(fludarabine)、奥曲肽(octreotide)、维甲酸、他莫昔芬(tamoxifen)和阿拉诺新(alanosine)。
在另一方面，试剂盒还包含多个剂型，所述多个剂型包含一种或多种剂量；其中每种剂量包含有效量的化合物和已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂。在另一方面，有效量是治疗有效量。在另一方面，有效量是预防有效量。在又一方面，每种剂量的化合物和已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂是共同包装的。在另一方面，每种剂量的化合物和已知用于治疗过度增殖性病症的至少一种药剂是共配制的。
4.受试者
在各个方面，本文公开的方法的受试者是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，本文所公开的方法的受试者可以是人类、非人类灵长类动物、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、奶牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生受试者以及胎儿(胎仔)，无论男性(雄性)或女性(雌性)均预期涵盖在内。患者是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人类和兽医受试者。
在公开方法的一些方面，在施用步骤之前已经诊断出受试者需要治疗。在公开方法的一些方面，受试者在施用步骤之前已经被诊断出患有过度增殖性疾病。在公开方法的一些方面，受试者在施用步骤之前已经被确定为需要治疗。在一个方面，如本文其它地方所讨论的，可以用本文公开的化合物或组合物对受试者进行预防治疗。
a.剂量
本文所述的药剂和药物组合物的毒性和治疗功效可以通过标准药学程序来测定，所述标准药学程序使用细胞培养物或实验动物来确定LD50(对50％群体致死的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性和治疗效果之间的剂量比为治疗指数，并且可以表示为比值LD50/ED50。展现大治疗指数的多肽或其它化合物是优选的。
从细胞培养分析和进一步动物研究获得的数据可以用于配制用于人类的一系列剂量。这些化合物的剂量优选在包括ED50的循环浓度范围内，很少有或没有毒性，并且对人的听觉能力具有很小的或没有不利影响。剂量可以根据所用的剂型和所用的施用途径而在此范围内变化。对于本文所述的方法中使用的任何药剂，最初可以从细胞培养分析估算治疗有效剂量。可以在动物模型中配制剂量以达到包括在细胞培养中测定的IC50(即，实现症状的半数最大抑制的测试化合物浓度)的循环血浆浓度范围。这种信息可以用于更准确地测定在人类中有用的剂量。分化剂的示例性剂量为至少约0.01至3000mg/天，例如，至少约0.00001、0.0001、0.001、0.01、0.1、1、2、5、10、25、50、100、200、500、1000、2000或3000mg/kg/天或更多。
施用的制剂和途径可以根据所治疗的疾病或病症以及所治疗的特定人员来定制。例如，受试者可以每天接受一剂药剂一次或两次或更多次，并持续一周、一个月、六个月、一年或更长时间。治疗可以无限期地持续，例如在人的整个生命周期中。治疗可以定期或不定期施用(每隔一天一次或每周两次)，并且可以在整个治疗过程中调节施用的剂量和时间。剂量可以在治疗方案的过程中保持不变，或者可以在治疗过程中减少或增加。
在各个方面，该剂量有助于预防和治疗的预期目的，而没有不希望存在的副作用如毒性、刺激或过敏反应。尽管个体需求可以变化，但确定制剂有效量的最佳范围是在本领域的技术范围内。可以从动物研究中容易地推断人类剂量(Katocs等，(1990)第27章，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Gennaro编辑，Mack Publishing Co.，Easton，PA)。通常，提供有效量的制剂所需的剂量(可由本领域技术人员调整)将根据若干因素而变化，所述因素包括接受者的年龄、健康状况、身体状况、体重、疾病或病症的类型和程度、治疗频率、同时疗法(如果需要)的性质，以及所需效果的性质和范围(Nies等人，(1996)第3章，见Goodman&Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，Hardman等人编辑，McGraw-Hill，New York，NY)。
b.施用途径
还提供了施用公开的化合物和组合物的途径。本发明的化合物和组合物可以通过使用全身给药和/或局部给药的直接治疗来施用。在各个方面，施用途径可以由患者的医疗服务人员或临床医生确定，例如在评估患者之后确定。在各个方面，可以定制个体患者的治疗，例如，可以提供个性化的所用药剂类型、施用途径和施用频率。或者，可以使用标准疗程进行治疗，例如，使用预选的药剂和预选的施用途径和施用频率。
全身施用途径可以包括但不限于：肠胃外施用途径，例如静脉内注射、肌内注射和腹膜内注射；肠内施用途径，例如口服途径、锭剂、压制片剂、丸剂、片剂、胶囊剂、滴剂(如滴耳剂)、糖浆剂、混悬剂和乳剂；直肠施用，例如直肠栓剂或灌肠剂；***栓剂；尿道栓剂；透皮施用途径；和吸入(例如喷鼻剂)。
在各个方面，上述施用方式可以以任何顺序组合。
J.实施例
包括以下实施例以说明本发明的优选实施方案。本领域技术人员应理解，以下实施例中公开的技术代表本发明人发现的在本发明实践中作用良好的技术，且因此可以被认为构成本发明实践的优选方式。然而，本领域技术人员根据本公开应该了解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以在公开的具体实施方案中作出许多变化且仍然获得相同或类似的结果。
1.仪器
在配备有低温冷却探针的Bruker Avance 600或700MHz仪器上记录NMR光谱。使用残留溶剂(CDCl3)作为内标物，测量所有光谱并报告ppm值。使用Thermo Scientific LTQOrbitrap质谱仪测量HRMS。IR数据在具有Specac Golden Gate ATR采样器的BrukerVector 22上获得。在Varian Cary 5000UV-Vis NIR分光光度计上测量UV光谱。TLC在铝板(硅胶60F254，Merck KGaA，Germany)上进行。在Waters Breeze HPLC系统上进行HPLC。LC/MS在Waters Alliance 2695HPLC模块、996光电二极管阵列检测器和配备有ESI的MicromassQuattro三重四极杆质谱仪上进行。通过LC/MS和NMR测得所有化合物的纯度大于95％。
2.植物材料
箭根薯和丝须蒟蒻薯植物购自商业种植者。从活体植物收集根和地下茎并储存在-20℃下直至冻干。
3.箭根薯酮内酯Z的提取和分离
采用超临界流体CO2和甲醇提取丝须蒟蒻薯的根和地下茎(1445g)，并通过己烷提取除去非极性脂质。用CH2Cl2进一步提取物质，得到11.7克提取物。通过硅胶快速色谱法纯化CH2Cl2提取物，然后重复进行正相HPLC，得到13.1mg的箭根薯酮内酯Z。得到的箭根薯酮内酯Z为白色粉末。质子NMR谱显示位于δ2.16、2.13、2.00、1.97处的四个乙酰基信号，位于δ1.64(s)、1.34(s)、0.98(s)、0.89(d，J＝7.2Hz)、0.73(s)处的五个甲基信号，位于δ5.53(t，J＝10.2Hz)、5.23(br)、5.22(dd，J＝9.6，2.4Hz)、4.85(d，J＝5.4Hz)、4.73(dd，J＝10.2，5.4Hz)处的五个氧化次甲基信号，位于δ3.74(t，J＝4.5Hz)和3.61(dt，J＝4.2，1.8Hz)处的两个环氧次甲基信号)，位于δ5.06(d，J＝1.2Hz)处的一个烯烃信号。所有这些质子NMR数据与箭根薯酮内酯A的质子NMR数据相似，并且表明箭根薯酮内酯Z是一种箭根薯酮内酯型类固醇。通过719.2934(计算值719.2915)的HRMS测定分子式为C36H46O15，表明箭根薯酮内酯Z比箭根薯酮内酯A多一个氧。此外，在δ3.64(s)、3.45(d，J＝5.4Hz)和2.58(s)处观察到三个羟基信号，比箭根薯酮内酯A多一个。碳-13NMR显示在δ79.08、78.74、74.13、74.06、71.20、71.17、71.14处的7个氧化碳信号，并证实箭根薯酮内酯Z与箭根薯酮内酯A相比多一个羟基。在δ3.64处的羟基质子信号与在δ208.34(C-6)处的羰基碳之间的3J HMBC相关性表明羟基位于C-5处。通过5-OH/H-7，9，4α之间的NOE相关性将该羟基的构型确定为α。箭根薯酮内酯Z的其它1H和13C NMR数据与箭根薯酮内酯A相似，因此，箭根薯酮内酯Z被确定为5α-羟基-箭根薯酮内酯A，并且通过2D NMR数据证实了这点。该化合物俗称箭根薯酮内酯Z。
箭根薯酮内酯Z：白色粉末；ESIMS：m/z 719.4[M+H]+、736.4[M+NH4]+、731.5[M+Na]+；1H NMR：δ(ppm)5.53(t，J＝9.8Hz，H-15)，5.23(br.，H-12)，5.22(dd，J＝9.6，2.4Hz，H-11)，5.06(d，J＝1.5Hz，H-22)，4.85(d，J＝5.4Hz，H-1)，4.73(dd，J＝10.2，5.1Hz，H-7)，3.74(t，J＝4.5Hz，H-2)，3.64(s，5-OH)，3.61(m，H-3)，3.45(d，J＝5.2Hz，7-OH)，3.17(t，J＝11.6Hz，H-9)，2.58(s，25-OH)，2.57(dd，J＝15.0，1.6Hz，H-4a)，2.52(t，J＝10.1Hz，H-14)，2.42(dd，J＝13.4，10.2Hz，H-16)，2.23(d，J＝16.7Hz，H-4b)，2.16(s，3H，1-OAc)，2.15(m，H-20)，2.13(s，3H，12-OAc)，2.00(s，3H，15-OAc)，1.97(s，3H，11-OAc)，1.81(dd，J＝13.4，9.8Hz，H-17)，1.64(s，3H，H-27)，1.56(q，J＝10.8Hz，H-8)，1.34(s，3H，H-28)，0.98(s，3H，H-18)，0.89(d，3H，J＝7.2Hz，H-21)，0.73(s，3H，H-19)；13C NMR：δ(ppm)208.34(C-6)，178.10(C-26)，172.07(15-OAc)，170.85(11-OAc)，169.40(1-OAc)，169.25(12-OAc)，154.50(C-23)，111.07(C-22)，79.08(C-5)，78.74(C-25)，74.13(C-12)，74.06(C-1)，71.20(C-15)，71.17(C-7)，71.14(C-11)，54.16(C-14)，54.06(C-3)，50.97(C-16)，50.60(C-2)，50.07(C-24)，48.85(C-17)，45.86(C-10)，44.19(C-8)，43.15(C-13)，37.13(C-9)，30.61(C-20)，26.94(C-4)，25.32(C-28)，22.36(15-OAc)，21.16(11-OAc)，21.02(12-OAc)，20.72(1-OAc)，20.61(C-27)，20.08(C-21)，14.61(C-19)，13.37(C-18)。
4.箭根薯酮内酯A、E、AA、T和R的提取和分离
使用超临界CO2和MeOH分几批提取干燥和粉碎的箭根薯地下茎(2.3kg)。将粗提物用己烷洗涤并用CH2C12提取。对CH2C12提取物进行硅胶快速色谱处理，并用己烷∶异丙醇(82∶18)洗脱，得到富含箭根薯酮内酯的级分。将该级分(1.4g)在硅胶HPLC柱上进一步纯化，并用异辛烷∶异丙醇(81∶19)洗脱，得到级分1-8。箭根薯酮内酯A和E分别从级分2和4获得。在C-18HPLC柱上分离级分1(33mg)，并用30％至80％梯度的乙腈∶H2O洗脱40分钟，得到1.2mg箭根薯酮内酯AA和0.8mg箭根薯酮内酯T。在硅胶快速柱上纯化级分3，并用CH2Cl2∶丙酮(85∶15)洗脱，得到箭根薯酮内酯R。
a.箭根薯酮内酯AA
分离得到箭根薯酮内酯AA的白色粉末。箭根薯酮内酯AA的质子NMR谱的特征与箭根薯酮内酯Z几乎一致，表明了类似的箭根薯酮内酯结构。位于δ2.20、2.15，2.14、2.00、1.98处的五个乙酰基信号，位于δ1.64(s)、1.34(s)、1.04(s)、0.91(d、J＝7.0Hz)、0.72(s)处的五个甲基信号，位于δ5.72(d，J＝11.0Hz)、5.55(d，J＝9.5Hz)、5.25(br)、5.23(brd，J＝11.0Hz)、4.91(d，J＝5.0Hz)处的五个乙酰氧基化次甲基信号，位于δ3.72(t，J＝4.5Hz)和3.59(br)处的两个环氧次甲基信号，位于δ5.09(br)处的一个烯烃信号。箭根薯酮内酯AA比箭根薯酮内酯Z多一个乙酰基信号。H-7在δ5.72(d，J＝11.0Hz)处的化学位移比箭根薯酮内酯Z下移约0.99ppm，表明该额外的乙酰基位于7-OH处。H-7与δ170.8处的羰基碳之间的HMBC相关性证实了这一分配。其它1H、13C和2D NMR数据与5相似，因此，确定了箭根薯酮内酯AA的结构，并赋予俗称箭根薯酮内酯AA。
箭根薯酮内酯AA：白色粉末；ESIMS：m/z 761.4[M+H]+、778.4[M+NH4]+、783.5[M+Na]+、701.3[M-OAc]+；1H NMR：δ(ppm)5.73(d，J＝11.0Hz，H-7)，5.55(t，J＝9.4Hz，H-15)，5.25(d，J＝2.6Hz，H-12)，5.23(dd，J＝11.7，2.6Hz，H-11)，5.09(d，J＝1.4Hz，H-21)，4.91(d，J＝5.5Hz，H-1)，3.72(t，J＝4.5Hz，H-2)，3.61(s，5-OH)，3.59(m，H-3)，3.30(t，J＝11.4Hz，H-9)，2.63(t，J＝10.0Hz，H-14)，2.62(s，25-OH)，2.56(brd，J＝14.5Hz，H-4a)，2.43(dd，J＝13.4，9.8Hz，H-16)，2.20(s，3H，1-OAc)，2.19(m，H-4b)，2.17(m，H-20)，2.16(s，3H，11-OAc)，2.15(s，3H，12-OAc)，2.03(q，J＝11.0Hz，H-8)，2.00(s，3H，7-OAc)，1.98(s，3H，15-OAc)，1.65(s，3H，H-27)，1.33(s，3H，H-28)，1.04(s，3H，H-18)，0.92(s，3H，H-21)，0.73(s，3H，H-18)；13C NMR：δ(ppm)201.65(C-6)，178.04(C-25)，172.10(15-OAc)，170.88(11-OAc)，170.76(7-OAc)，，169.51(1-OAc)，169.33(12-OAc)，154.34(C-23)，111.33(C-22)，79.76(C-5)，79.10(C-26)，74.31(C-7)，74.26(C-1)，73.99(C-12)，71.54(11)，71.22(C-15)，54.34(14)，54.22(C-3)，51.60(C-16)，50.60(C-2)，50.26(C-24)，48.66(C-17)，45.64(C-10)，43.61(C-13)，39.48(C-8)，38.57(C-9)，30.75(C-20)，26.78(C-4)，25.37(C-28)，22.79(15-OAc)，21.27(7-OAc)，21.23(12-OAc)，21.19(11-OAc)，2O.97(1-OAc)，20.68(C-21)，20.21(C-27)，14.88(C-19)，13.74(C-18)。
5.箭根薯酮内酯A、B、AC、AD、AE和AF的提取和分离
用乙醇提取裂果薯的根和地下茎。对提取物进行硅胶快速色谱处理，产生箭根薯酮内酯A级分。通过使用HP硅石的柱色谱法(Biotage)分离该级分(372.02mg)并用梯度CHCl3∶丙酮洗脱，得到十种级分。箭根薯酮内酯B(5.95mg)从级分4获得。对级分5(252.92mg)进行HPLC纯化，并用梯度乙腈∶H2O洗脱，得到箭根薯酮内酯A、B和AE。使用相同的程序纯化级分7(20.51mg)，得到箭根薯酮内酯A(12.21mg)、B(0.33mg)、AE(1.39mg)、AD(2.29gm)和AF(0.69mg)。级分9(5.25mg)在HPLC纯化后产生箭根薯酮内酯H1(0.89mg)、AD(0.92mg)、AE(1.02mg)和AF(0.28mg)。
a.箭根薯酮内酯AC
ESIMS：717[M+H-H2O]+、752[M+NH4]+。1H NMR：δ(ppm)5.71(s，H-22)，5.49(t，J＝9.0Hz，H-15)，5.29(d，J＝2.7Hz，H-12)，5.27(dd，J＝12.0，2.7Hz，H-11)，4.77(d，J＝5.8Hz，H-1)，4.03(dd，J＝10.6，4.4Hz，H-7)，3.86(d，J＝4.4Hz，7-OH)，3.49(dd，J＝5.6，3.1Hz，H-2)，3.38(m)，2.78(dd，J＝10.8，4.1Hz，H-5)，2.75(t，J＝11.6Hz，H-9)，2.62(m，H-16)，2.61(s，25-OH)，2.60(m，H-17)，2.41(t，J＝10.4Hz，H-14)，2.24(m，H2-4)，2.18(s，3H，1-OAc)，2.10(s，3H，12-OAc)，，2.01(s，6H，11，15-OAc)，1.75(m，H-8)，1.72(s，3H，H-27)，1.38(s，3H，H-21)，1.35(s，3H，H-28)，1.10(s，3H，H-18)，0.77(s，3H，H-19)。13C NMR：δ(ppm)210.0(C-6)，178.1(C-26)，172.4(15-OAc)，170.8(11-OAc)，170.0(12-OAc)，169.6(1-OAc)，153.9(C-23)，112.1(C-22)，84.5(C-20)，79.4(C-25)，74.8(C-7)，73.8(C-12)，72.8(C-1)，71.0(C-15)，70.9(C-11)，53.8(C-14)，52.3(C-3)，50.3(C-24)，49.6(C-2)，46.4(C-17)，45.5(C-16)，43.8(C-13)，43.2(C-8)，42.8(C-10)，42.2(C-5)，40.1(C-9)，25.(C-28)，21.9(11，15-OAc)，21.7(C-4)，21.2(12-OAc)，20.6(1-OAc)，20.6(C-21)，20.4(C-27)，15.2(C-18)，13.0(C-19)。
b.箭根薯酮内酯AD
ESIMS：701[M+H]+、718[M+NH4]+、723[M+Na]+。1H NMR：δ(ppm)6.26(s，6-OH)，5.74(dd，J＝9.7，8.7Hz，H-15)，5.46(dd，J＝11.3，3.3Hz，H-11)，5.35(d，J＝3.3Hz，H-11)，5.10(d，J＝1.4Hz，H-22)，4.95(d，J＝5.5Hz，H-1)，3.56(dd，J＝5.5，4.0Hz，H-2)，3.42(brt，J＝3.8Hz，H-3)，3.36(d，J＝19.8Hz，H-4)，2.88(t，J＝12.2Hz，H-9)，2.63(dd，J＝19.8，4.2Hz，H-4)，2.62(d，J＝12.0Hz，H-8)，2.57(s，25-OH)，2.48(m，H-13)，2.47(m H-16)，2.24(m，H-20)，2.15(15-OAc)，2.13(1-OAc)，2.08(12-OAc)，2.02(11-OAc)，1.77(dd，J＝13.6，10.0Hz，H-17)，1.61(s，3H，H-27)，1.34(s，3H，H-28)，1.22(s，3H，H-19)，1.04(s，3H，H-18)，0.97(d，3H，J＝7.1Hz，H-21)。13C NMR：δ(ppm)190.3(C-7)，178.6(C-26)，172.5(15-OAc)，170.6(11-OAc)，169.7(1-OAc)，169.4912-OAc)，154.2(C-23)，143，9(C-6)，127.3(C-5)，111.1(C-22)，79.3(C-25)，72.4(C-12)，71.7(C-1)，70.1(C-15)，69.5(C-11)，51.1(C-16)，50.7(C-24)，49.6(C-3)，49.1(C-14)，48.6(C-2)，47.5(C-17)，43.8(C-13)，40.0(C-8)，38.7(C-10)，38.1(C-9)，30.3(C-20)，24.5(C-28)，23.3(C-4)，22.7(15-OAc)，21.1(11-)Ac)，20.5(12-OAc)，20.3(1-OAc)，20.0(C-27)，19.9(C-21)，16.7(C-19)，12.7(C-18)。
c.箭根薯酮内酯AE
ESIMS：719[M+H]+、736[M+NH4]+和741[M+Na]+。1H NMR：δ(ppm)5.60(t，J＝10.1Hz，H-15)，5.30(dd，J＝11.6，2.9Hz，H-11)，5.27(d，J＝2.9Hz，H-12)，5.10(d，J＝2.1Hz，H-22)，5.01(s，7-OH)，4.73(d，J＝6.0Hz，H-1)，3.64(s，7-OH)，3.48(t，J＝5.6，4.2Hz，H-2)，3.38(m，H-4)，3.30(dd，J＝10.7，5.0Hz，H-5)，2.89(t，J＝12.0Hz，H-9)，2.66(t，J＝10.1Hz，H-15)，2.66(dd，J＝11.0，9.6Hz，H-14)，2.59(s，25-OH)，2.46(dd，J＝13.2，10.7Hz，H-16)，2.21(m，H-20)，2.18(m，H-4)，2.19(s，1-OAc)，2.14(s，12-OAc)，2.079s，15-OAc)，2.00(s，11-OAc)，1.85(m H-17)，1.83(m，H-8)，1.65(s，3H，H-27)，1.35(s，3H，H-28)，1.03(s，3H，H-18)，0.94(d，3H，J＝7.0Hz，H-21)，0.79(s，3H，H-19)。13C NMR：δ(ppm)206.7(C-6)，178.0(C-26)，171.0(15-OAc)，170.8(11-OAc)，169.7(1-OAc)，169.3(12-OAc)，154.4(C-23)，111.4(C-22)，92.4(C-7)，79.1(C-25)，73.8(C-12)，72.8(C-1)，72.5(C-15)，70.8(C-11)，52.2(C-3)，51.1(C-16)，49.8(C-24)，49.6(C-2)，49.1(C-17)，48.4(C-14)，44.2(C-8)，43.2(C-13)，42.7(C-10)，39.6(C-5)，39.2(C-9)，30.9(C-20)，25.3(C-28)，22.4(15-OAc)，21.5(C-4)，21.2(11-oaC)，20.9(12-oaC)，20.7(C-27)，20.6(1-OAc)，20.0(C-21)，13.4(C-18)，12.5(C-18)。
d.箭根薯酮内酯AF
ESIMS：719[M+H]+、736[M+NH4]+和741[M+Na]+。1H NMR：δ(ppm)5.52(t，J＝9.4Hz，H-15)，5.28(dd，J＝11.4，2.7Hz，H-11)，5.20(d，J＝2.7Hz，H-12)，4.74(d，J＝5.5Hz，H-1)，3.98(dd，J＝11.0，4.1Hz，H-7)，3.85(d，J＝4.1Hz，7-OH)，3.48(ddt，J＝5.6，3.5Hz，H-1)，3.39(m，H-3)，3.29(s，H-22)，2.76(m，H-5)，2.71(t，J＝11.0Hz，H-9)，2.69(s，25-OH)，2.43(dd，J＝11.4，9.0Hz，H-14)，2.21(m，H-4)，2.19(s，3H，1-OAc)，2.16(s，3H，12-OAc)，2.07(m，H-16)，2.03(t，J＝9.6Hz，H-17)，2.02(s，3H，15-OAc)，2.00(s，3H，11-OAc)，1，76(s，3H，H-27)，1.35(s，3H，H-28)，1.03(d，J＝7.9Hz，3H，H-21)，0.88(s，3H，H-18)，0.78(s，3H，H-19)。13C NMR：δ(ppm)209.9(C-6)，177.4(C-26)，171.6(15-OAc)，170.5(11-OAc)，169.4(1-OAc)，169.0(12-OAc)，92.2(C-23)，79.6(C-25)，75.7(C-7)，74.0(C-12)，73.1(C-1)，71.6(C-15)，71.2(C-11)，65.9(C-22)，54.6(C-14)，52.9(C-3)，49.9(C-2)，48.1(C-16)，46.8(C-24)，45.2(C-17)，43.7(C-13)，43.4(C-8)，43.2(C-10)，42.6(C-5)，40.3(C-9)，32.1(C-20)，24.1(C-27)，22.9(15-OAc)，21.8(C-4)，21.4(11-OAc)，21.0(12-OAc)，20.3(1-OAc)，20.1(C-28)，19.1(C-21)，13.6(C-18)，13.5(C-19)。
通过对小JH20，H22耦合常数的解释推断出箭根薯酮内酯AF中合成安置的22，23-环氧化合物的绝对构型(参见Li，J.；Risinger，A.L.；Peng，J.；Chen，Z.；Hu，L.；Mooberry，S.L.，Potent taccalonolides，AF and AJ，inform significant structure-activityrelationships and tubulin as the binding site of these microtubulestabilizers.J Am Chem Soc 2011，133(47)，19064-7)。然而，从未研究过天然箭根薯酮内酯的22，23-位置上的环氧化反应的高空间选择性。最近为产生在22，23-位置上具有取代的箭根薯酮内酯类似物所做的努力促使了对22，23-环氧化的空间选择性的重新评估。为了确认箭根薯酮内酯AF中22，23-环氧化物的绝对构型，对22S，23S(AFa)和22R，23R(AFb)异构体进行计算DFT计算。使用ComputeVOATM 1.1版本进行构象分析。利用在气相中执行的Gaussian’09计算在DFT水平[OPBE泛函6-311+G(2d，p)基组]下的几何学、频率和13C NMR化学位移(参见Du，L.；You，J.；Nicholas，K.M.；Cichewicz，R.H.，Chemoreactive NaturalProducts that Afford Resistance Against Disparate Antibiotics andToxins.Angew Chem Iht Ed Engl 2016，55(13)，4220-5)。对于任何一种箭根薯酮内酯AF异构体，仅获得一种最低能量构象异构体，如图7A所示。预测两种异构体的JH20，H22偶合常数都很小(AFa为0.5Hz；AFb为1.4Hz)，这表明单独根据实验JH20，H22值确定H-20和H-22的相对构型是不稳妥的。为了提供H-20和H-22的相对构型的其它证据，将箭根薯酮内酯AFa和AFb的13C NMR化学位移计算值与箭根薯酮内酯AF的实验13C NMR数据进行比较(图7B)。对于所有36个碳，观察到以下趋势：箭根薯酮内酯AFb的13C NMR化学位移计算值通常更接近实验值，表明应该修正箭根薯酮内酯AF的最初赋予的22，23-环氧化物的绝对构型。
参照图7A，示出了箭根薯酮内酯的AFa(22S，23S)和箭根薯酮内酯AFb(22R，23R)的结构和它们的计算优化的低能量构象异构体。在Karplus方程中利用H20和H22的双面角计算值(对于72°为AFa，而对于AFb为113°)预测JH20，H22偶合常数。
参照图7B，示出了箭根薯酮内酯AFa和AFb的根据DFT计算的[OPBE/6-311+G(2d，p)，气相]13C NMR数据在与箭根薯酮内酯AF的实验值的相似性方面的比较。对于某些碳，ΔδC＝|δexpt(AF)-δcalc(AFa)|-|δexpt(AF)-δcalc(AFb)|。当ΔδC＞0时，箭根薯酮内酯AFb的碳化学位移计算值更接近实验值；当ΔδC＜0时，箭根薯酮内酯AFa的碳化学位移计算值更接近实验值。
为了确认22，23-环氧化物的修正绝对构型，通过浓HCl将使用DMDO3经由标准环氧化方案产生的箭根薯酮内酯N-环氧化物水解(室温，搅拌，过夜)，得到主要的环氧化物开环产物1(方案1)。大的JH20，H22偶合常数(10.3Hz)指示H-20和H-22的反式构型，这被Me-21和H-22之间、H-17和H-22之间以及Me-27和H-22之间的ROESY相关性证实(图8A)。最后，1的单晶X射线衍射结果确定了该化合物的相对构型(图8B)。因此，将1中的C-22的绝对构型推定为R。基于环氧化物的确定酸性开放机制，1中的22-OH基团应该在六元环系统上保持与箭根薯酮内酯N-环氧化物结构中的22，23-环氧化物相同的取向。因此，确认了箭根薯酮内酯N-氧化物的22R，23R绝对构型。总之，在箭根薯酮内酯N-氧化物、箭根薯酮内酯AF和其它22，23-环氧化箭根薯酮内酯中的22，23-环氧化物的绝对构型是22R，23R。
参考方案1，将箭根薯酮内酯N-环氧化物(箭根薯酮内酯N的环氧化产物)在浓HC1(12M)中水解，得到化合物1。
参照图8A，示出了1的关键ROESY相关性和JH20，H22偶合常数。
参照图8B，示出了1的单晶的X射线衍射结构。
方案8.
6.箭根薯酮内酯B和AI的提取和分离
使用超临界CO2和MeOH分几批提取干燥和粉碎的箭根薯地下茎。将粗提物用己烷洗涤并用CH2Cl2提取。对CH2Cl2提取物进行硅胶快速色谱处理，并用己烷∶异丙醇(82∶18)洗脱，得到富含箭根薯酮内酯的级分。将该级分在硅胶HPLC柱上进一步纯化，并用异辛烷∶异丙醇(81∶19)洗脱，得到级分1-8。在室温下将级分2用0.05M碳酸氢钠水解40小时。将溶液在室温下搅拌44小时。将反应溶液用EtOAc提取并在HPLC上纯化，得到主要产物箭根薯酮内酯B和次要化合物箭根薯酮内酯AI。
a.箭根薯酮内酯AI
获得的箭根薯酮内酯AI为白色粉末。ESI-MS显示位于m/z 645.4[M+H]+处的质子化分子离子。质子NMR谱显示在δ2.08处仅有一个乙酰基信号。通过H-12在4.99(t，J＝2.7Hz)处的化学位移以及该质子与乙酰基碳的HMBC相关性将该乙酰氧基分配给C-12。H-15在4.38(dt，J＝11.2，2.8Hz)处的化学位移表明在C-15处有羟基。在1.01(d，J＝6.1Hz)和1.00(d，J＝6.1Hz)处的两个甲基的信号表明存在3-甲基丁酸酯，并且通过COSY和HSQC光谱证实了这点。在4.59处的H-1和在171.8处的羰基碳之间的相关性将3-甲基丁酸酯定位在C-1。箭根薯酮内酯AI的其它信号与箭根薯酮内酯N相似。因此，确定了如所描绘的箭根薯酮内酯AI的结构。参见图1。
箭根薯酮内酯AI：白色粉末；ESIMS：m/z 645.4[M+H]+，662.3[M+NH4]+，667.5[M+Na]+，599.3，567.3，557.2，539.3，521.2，497.3；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.23(d，J＝2.6Hz，15-OH)，5.01(br，H-22)，4.99(t，J＝2.7Hz，H-12)，4.72(s，25-OH)，4.59(d，J＝5.2Hz，H-1)，4.45(br，7-OH)，4.38(dt，J＝11.2，2.8Hz，H-15)，4.01(d，J＝10.3Hz，H-7)，3.55(t，J＝5.8Hz，H-2)，3.40(br，H-3)，2.70(dd，J＝11.3，4.5Hz，H-5)，2.39(dd，J＝13.1，10.9Hz，H-6)，2.28(dd，J＝15.3，4.3Hz，H-4)，2.21(m，H-20)，2.17(m，H-4)，2.15(m，H-9)，2.14(m，3-甲基丁酸酯的CH2)，2.13(m，3-甲基丁酸酯的CH)，2.11(m.H-14)，2.08(s，12-OAc)，1.99(dd，J＝10.1，13.5Hz，H-17)，1.72(m，H-8)，1.70(m，H-11)，1.67(s，H-27)，1.37(s，H-28)，1.01(d，J＝6.1Hz，3-甲基丁酸酯的CH3)，1.00(d，J＝6.1Hz，3-甲基丁酸酯的CH3)，0.95(d，J＝7.2Hz，H-21)，0.82(s，H-18)，0.76(s，H-19)。
7.箭根薯酮内酯AG和AH的提取和分离
从箭根薯的根分离得到箭根薯酮内酯AG和AH。将冷冻干燥的材料研磨成细粉，并使用超临界流体提取器用CO2和甲醇提取。通过己烷提取除去非极性脂质。通过用二氯甲烷和水提取进一步富集箭根薯酮内酯，并通过蒸发将所得级分干燥。通过快速色谱法在二氧化硅柱上用己烷和异丙醇将箭根薯酮内酯粗提物分级。使用高效液相色谱法(HPLC)分离箭根薯酮内酯A和E。将在A和E之间洗脱的HPLC级分合并，并使用二氯甲烷：丙酮的混合物通过快速色谱法进一步分级，得到87个级分。通过使用水∶乙腈混合物和C18 Phenomenex大柱的HPLC进一步分离级分29。级分18含有箭根薯酮内酯AG和AH的不可拆分的混合物。
a.箭根薯酮内酯AG
ESIMS：703[M+H]+、720[M+NH4]+和725[M+Na]+。1H NMR：δ(ppm)5.51(t，J＝9.5Hz，H-15)，5.11(br，H-22)，5.03(br，H-12)，4.61(d，J＝5.9Hz，H-1)，3.89(d，J＝10.1Hz，H-7)，3.82(Br，7-OH)，3.54(t，J＝4.5Hz，H-2)，3.39(m，H-3)，2.67(dd，J＝10.7，6.0Hz，H-5)，2.41(dd，J＝12.9，9.6Hz，H-16)，2.37(t，J＝9.4Hz，H-14)，2.23(m，H-4)，2.22(m，H-20)，2.17(m，异戊酸酯的CH2)，2.16(m，H-9)，2.15(m，异戊酸酯的CH)，2.11(s，15-OAc)，2.00(s，12-OAc)，1.96(dd，13.3，3.8)，1.75(m，H-11)，1.73(m，H-8)，1.66(s，3H，H-27)，1.37(s，3H，H-27)，1.03(d，6H，J＝4.8Hz，异戊酸酯的CH3)，0.98(d，J＝6.5Hz，H-21)，0.87(s，3H，H-18)，0.70(s，3H，H-19)。13C NMR：δ(ppm)210.2(C-6)，178.2(C-26)，172.1(15-OAc)，171.7(1-异戊酸酯)，169.1(12-OAc)，154.7(C-23)，111.5(C-22)，77.0(C-7)，74.1(C-12)，72.0(C-15)，71.1(C-1)，54.8(C-14)，52.9(C-3)，51.4(C-16)，50.1(C-24)，49.7(C-2)，48.8(C-17)，43.8(C-5)，43.7(C-8)，43.4(异戊酸酯的CH2)，37.3(异戊酸酯的CH)，31.0(C-20)，25.9(C-9)，25.8(C-28)，25.2(C-11)，22.8(12-OAc)，22.5(异戊酸酯的CH3)，21.6(C-4)，21.3(15-OAc)，21.1(C-27)，19.7(C-21)，13.4(C-18)，13.2(C-19)。
8.箭根薯酮内酯AP、AQ和AR的分离
文献中描述的所有箭根薯酮内酯都是从蒟蒻薯属植物的根和地下茎中分离得到的。为了鉴定新的箭根薯酮内酯，研究了箭根薯的叶柄。用甲醇将叶柄提取三次并用二氯甲烷使其沉淀。使用以二氯甲烷和甲醇作为溶剂的二氧化硅快速色谱法分离上清液。收集190个级分并基于它们的薄层色谱图进行合并。合并级分85-89，并在Biotage筒上以二氯甲烷和丙酮作为溶剂进行另一轮色谱分析。使用Phenomenex柱，以水和乙腈作为溶剂，通过HPLC进一步纯化两种级分，分别得到在级分27和32中的纯箭根薯酮内酯AP和AQ。AR是使用来自初始快速纯化的级分90-91通过HPLC纯化得到，并且在HPLC级分26中发现。
9.箭根薯酮内酯A、E和Z分别水解产生箭根薯酮内酯B、N和AB。
将箭根薯酮内酯A(40mg)溶解在4mL甲醇中，并向该溶液中加入8mL 0.05M碳酸氢钠。在室温下搅拌该反应44小时。将反应溶液用EtOAc提取并在HPLC上纯化，得到25.8mg箭根薯酮内酯B。使用相同的方法，分别通过箭根薯酮内酯E和Z的水解产生箭根薯酮内酯N和AB。获得的箭根薯酮内酯AB为白色粉末。LC/MS显示在677[M+H]+、694[M+NH4]+和699[M+Na]+处的假分子离子，表明箭根薯酮内酯Z中损失了乙酰基。质子NMR显示箭根薯酮内酯AB的H-15在δ4.75(ddd，J＝3.5，9.0，11.6Hz)处的化学位移，其比箭根薯酮内酯Z前移了0.78ppm，表明在15-OH处损失了乙酰基。15-OH(δ4.94)和C-15(δ71.5)之间的HMBC相关性证实了该分配。
a.箭根薯酮内酯AB
白色粉末；ESIMS：677[M+H]+、694[M+NH4]+和699[M+Na]+。1H NMR：δ(ppm)5.27(dd，J＝11.9，2.1Hz，H-11)，5.22(d，J＝2.1Hz，H-12)，5.01(br.，H-21)，4.93(d，J＝3.6Hz，15-OH)，4.91(dd，J＝10.8，4.6Hz，H-7)，4.83(d，J＝5.4Hz，H-1)，4.62(br，25-OH)，4.47(ddd，J＝11.1，9.0，3.4Hz，H-15)，4.05(d，J＝4.5Hz，7-OH)，3.76(t，J＝4.5Hz，H-2)，3.69(s，5-OH)，3.63(m，H-3)，3.17(t，J＝11.6Hz，H-9)，2.56(brd，J＝15.7Hz，H-4a)，2.43(dd，J＝13.0，11.0Hz，H-16)，2.26(m，J＝16.8Hz，H-4b)，2.24(m，H-14)，2.17(s，3H，1-OAc)，2.15(m，H-20)，2.14(s，3H，12-OAc)，1.99(s，3H，11-OAc)，1.86(dd，J＝13.2，9.9Hz，H-17)，1.69(s，3H，H-27)，1.64(q，J＝10.9Hz，H-8)，1.37(s，3H，H-28)，0.97(s，3H，H-18)，0.89(d，3H，J＝7.0Hz，H-21)，0.78(s，3H，H-19)；13C NMR：δ(ppm)207.23(C-6)，175.35(C-26)，171.12(12-OAc)，169.64(1-OAc)，169.51(12-OAc)，154.90(C-22)，110.43(C-21)，79.10(C-25)，78.75(C-5)，74.41(C-12)，74.12(C-1)，72.04(C-7)，71.46(C-15)，70.89(C-11)，57.57(C-14)，54.12(C-3)，51.04(C-24)，50.79(C-2)，50.28(C-16)，48.19(C-17)，46.06(C-10)，44.06(C-14)，43.82(C-8)，36.66(C-9)，31.17(C-20)，27.07(C-4)，25.62(C-28)，21.99(C-27)，21.35(12-OAc)，21.14(11-OAc)，20.83(1-OAc)，20.30(C-21)，14.70(C-19)，13.44(C-18)。
10.箭根薯酮内酯N级分的水解和箭根薯酮内酯AK、AL、AM和AN的分离
利用弱碱水解将来自箭根薯的根和地下茎的箭根薯酮内酯E级分水解，主要生成箭根薯酮内酯N。将该富含箭根薯酮内酯N的样品通过HPLC使用C18 Phenomenex柱和水与乙腈的溶剂混合物进一步纯化。在级分9中发现了箭根薯酮内酯AN，在级分10中发现了箭根薯酮内酯AK，在级分24中发现了箭根薯酮内酯AL，并且在级分22中发现了箭根薯酮内酯AM。
11.箭根薯酮内酯A的氢化
将6mg箭根薯酮内酯AA溶解于MeOH中并添加0.5mg Pd-C。使用气球将H2气流鼓泡至溶液中。将反应在室温下保持6小时。将溶液过滤并干燥，得到二氢箭根薯酮内酯A。
12.箭根薯酮内酯A的还原
将6mg箭根薯酮内酯A溶解在1 mL MeOH中，并将溶液在冰上冷却。添加NaBH4(3mg)并搅拌10min。使用miVac将溶液干燥，并用CH2Cl2提取残留物。将提取物干燥并通过HPLC分离，得到TA-NaBH4-10和TA-NaBH4-12。
13.箭根薯酮内酯B的乙酰化
将箭根薯酮内酯B(3mg)溶于0.3mL乙酸酐中。向该溶液中加入0.3mL无水吡啶并在室温下保持48小时。将反应溶液在miVac中干燥，并使用C18 HPLC分离，得到箭根薯酮内酯A和TB-Ac-16。
14.箭根薯酮内酯的环氧化
将箭根薯酮内酯A(3.5mg)溶解在0.5mL二氯甲烷中并用冰盐浴冷却至-20℃。将二甲基过氧化酮(0.1M，75μL)加入上述溶液中。使反应温度升至室温并保持在室温下直至反应完成(约4小时)。真空除去溶剂，得到纯的白色粉末状箭根薯酮内酯AF，收率为100％。使用相同的方法制备其它环氧箭根薯酮内酯。使用上述反应以箭根薯酮内酯B作为起始原料制备了箭根薯酮内酯AJ。该方法也适用于使蒟蒻薯属物种的粗制箭根薯酮内酯提取物/级分环氧化，从而产生粗制的环氧箭根薯酮内酯混合物。
a.箭根薯酮内酯AJ
分离得到箭根薯酮内酯AJ的白色粉末。ESI-MS显示位于m/z677.2[M+H]+处的质子化分子离子，其比箭根薯酮内酯B多一个氧。质子NMR谱显示H-22从箭根薯酮内酯B中的5.00ppm转移至3.26ppm，表明环氧基团位于C-22，23处。该信号的不***需要H-22的赤道取向，因此环氧基团是α取向的。参见图1。
箭根薯酮内酯AJ：白色粉末；ESIMS：m/z 677.2[M+H]+，694.2[M+NH4]+，699.2[M+Na]+，649.2[M-H2O+H]+，631.3，589.2，571.3，539.3，529.2，511.2，479.2，469.3；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ5.32(dd，J＝11.6，2.5Hz，H-11)，5.24(d，J＝3.1Hz，H-12)，5.18(d，J＝2.4Hz，15-OH)，5.04(s，25-OH)，4.68(d，J＝5.5Hz，H-1)，4.52(br，7-OH)，4.35(dd，J＝5.3Hz，H-15)，4.17(d，J＝10.8Hz，H-7)，3.50(dd，J＝4.5Hz，H-2)，3.41(br，H-3)，3.26(s，H-22)，2.80(dd，J＝11.3，4.3Hz，H-5)，2.70(t，J＝11.5Hz，H-9)，2.30-2.1(m，H-4，14，16，17)，2.17(s，1-OAc)，2.14(s，12-0Ac)，1.99(S，11-OAc)，1.36(s，3H)，1.76(s，H-27)，1.36(s，H-28)，1.02(d，J＝7.9Hz，H-21)，0.85(s，H-18)，0.84(s，H-18)。
15.细胞培养
HeLa***细胞系、SK-OV-3卵巢癌细胞系和PC-3***癌细胞系获自美国模式培养物培养物保藏所(American Type Tissue Culture Collection)(Manassas，VA)并在补充有10％胎牛血清(Hyclone；Logan，UT)和50μg/ml硫酸庆大霉素(Invitrogen)的BasalMedia Eagle(BME)或RPMI 1640培养基(Invitrogen；Carlsbad，CA)中生长。先前已经描述了表达P-糖蛋白的SK-OV-3/MDR-1-6/6细胞系和表达βIII-微管蛋白的WTβIII细胞系(Risinger等人，2008)。
16.细胞增殖抑制和细胞毒性引发
如前所述(Tinley等人，2003)，使用SRB分析(Skehan等人，1990；Boyd和Paull，1995)评估了箭根薯酮内酯的抗增殖和细胞毒性作用。从对数剂量反应曲线的线性部分计算引起50％细胞增殖抑制的药物浓度(IC50)。还测定了化合物引发细胞毒性的能力。包括紫杉醇作为参考化合物。在NMR分析和随后的冻干后，对箭根薯酮内酯材料进行IC50值的测定。使用乙醇或DMSO作为所有细胞研究的媒介物。
17.免疫荧光
使用如前所述的间接免疫荧光技术(Tinley等人，2003)观察间期和有丝***HeLa细胞中的细胞微管。用媒介物、箭根薯酮内酯或阳性对照紫杉醇处理细胞18小时，用甲醇固定并用β-微管蛋白抗体使微管可视化。使用Nikon Eclipse 80i荧光显微镜获取间期和有丝***细胞的代表性图像，并使用NIS Elements AR 3.0软件编辑。
18.流式细胞术
将HeLa细胞与媒介物、每种箭根薯酮内酯或作为阳性对照的紫杉醇一起培养18小时。收获细胞，并使用Krishan试剂(Krishan，1975)用碘化丙啶将DNA染色。使用FACSCalibur流式细胞仪(BDBiosciences)分析细胞DNA含量。使用ModFit LT 3.0软件(VeritySoftware，Topsham，ME)将数据绘制为碘化丙啶强度与事件数的关系曲线。
19.微管稳定和有丝***阻滞
在HeLa细胞中评估新分离的箭根薯酮内酯引起间期微管成束的能力。与箭根薯酮内酯A和E在先前研究中显示引起间期微管成束的作用(Tinley等，2003)相一致，箭根薯酮内酯AF、AI和AJ各自导致形成厚的束状微管簇，而这是微管稳定剂包括紫杉醇的典型特征(图2A-D)。尽管微管稳定剂导致间期微管密度增加，但这些药剂抑制体外癌细胞增殖的机制被普遍认为是由于它们能够中断有丝***中的微管动力学，从而导致有丝***阻滞。通过流式细胞术分析了箭根薯酮内酯对有丝***进程的影响。所有的箭根薯酮内酯在具有4NDNA含量的细胞周期的G2/M期引起细胞积累(图3A-D)。该积累与用紫杉醇处理HeLa细胞后观察到的有丝***阻滞相同(图3A-D)。最近的数据还表明，微管稳定剂阻断间期细胞中的细胞运输和代谢的能力也导致细胞死亡的开始(综述于Komlodi-Pasztor，2011中)。
参考图2A-D，用媒介物(图2A)、200nM箭根薯酮内酯AF(图2B)、200nM箭根薯酮内酯AI(图2C)或70nM箭根薯酮内酯AJ(图2D)处理HeLa细胞18小时。使用β-微管蛋白抗体通过间接免疫荧光观察间期微管结构。
参考图3A-D，用媒介物(图3A)、125nM箭根薯酮内酯AF(图3B)、200nM箭根薯酮内酯AI(图3C)或35nM箭根薯酮内酯AJ(图3D)处理HeLa细胞18小时，并用Krishan试剂染色。通过流式细胞术分析细胞周期分布。
评估了箭根薯酮内酯对有丝***纺锤体结构的影响，以测试它们是否导致有丝***纺锤体缺陷，从而导致细胞周期停滞。通过间接免疫荧光和DAPI染色分别在HeLa细胞中观察β-微管蛋白和DNA。用每种箭根薯酮内酯以引起G2/M积累的浓度处理的大多数细胞被发现处于有丝***中，这通过“缩成圆球”的细胞形态和浓缩的DNA得以证明。这些有丝***细胞含有多个异常的有丝***纺锤体，这是微管稳定剂的另一种常见作用(图4A-D)。这些研究结果表明，所有的箭根薯酮内酯，包括AF、AI和AJ，都是微管稳定剂，它们导致具有多个异常有丝***纺锤体的细胞的有丝***阻滞。
参考图4A-D，用媒介物(图4A)、125nM箭根薯酮内酯AF(图4B)、200nM箭根薯酮内酯AI(图4C)或35nM箭根薯酮内酯AJ(图4D)处理HeLa细胞18小时。使用β-微管蛋白抗体通过间接免疫荧光观察有丝***细胞中的微管结构。
20.箭根薯酮内酯的抗增殖活性
使用SRB分析在HeLa细胞中评估了箭根薯酮内酯的抗增殖效力。鉴定出几种具有低纳摩尔浓度效力的新箭根薯酮内酯，参见表1和表2。最有效的箭根薯酮内酯是新合成的箭根薯酮内酯AI-环氧化物，其IC50值为0.73nM(表1)。这使得箭根薯酮内酯AI-环氧化物成为迄今为止最有效的箭根薯酮内酯。所测试的每种箭根薯酮内酯还引发细胞毒性。与箭根薯酮内酯A和E相比，一些新的箭根薯酮内酯的这种低纳摩尔浓度效力与其它天然存在的微管稳定剂，包括紫杉醇、埃坡霉素、劳利莫得和匹洛西德A相同或更优(Risinger等人，2008)。
表1.
在相应结构的旁边指出了未命名的箭根薯酮内酯的IC50值。
使用SRB分析在HeLa细胞中测量了引起50％细胞增殖抑制(IC50)的药物浓度。N/A为不适用。
表2.
21.箭根薯酮内酯的微管蛋白结合活性
通过在10％甘油和1mM GTP存在下培养浓度为2mg/ml的纯化猪脑微管蛋白来评估这些新的有效箭根薯酮内酯与微管蛋白直接相互作用的能力，这允许发生基线水平的微管蛋白聚合，并且可以通过比浊法进行跟踪(图5)。当向微管蛋白聚合反应中加入10μM箭根薯酮内酯AF或AJ时，微管蛋白聚合的速率和程度显著增加，这与该分析中的已知微管相互作用药物紫杉醇的作用相似(图5)。该结果表明这些有效的箭根薯酮内酯可以与纯化的微管蛋白和/或微管相互作用以增强它们的聚合。
参照图5，将在10％甘油和1mM GTP中的2mg/ml猪脑微管蛋白在媒介物或10μM紫杉醇、箭根薯酮内酯AF或箭根薯酮内酯AJ的存在下在37℃下进行培养。通过在OD340下的浊度测量监测微管蛋白聚合。
22.箭根薯酮内酯AF的抗肿瘤活性
测定了箭根薯酮内酯AF抑制小鼠宿主中侵袭性人乳腺肿瘤MDA-MB-231生长的能力。箭根薯酮内酯AF在第0天和第4天以2.5mg/kg的剂量施用或在第0天、第3天和第7天以2.0mg/kg的剂量施用。与媒介物处理的对照相比，这些剂量的箭根薯酮内酯AF足以观察到抗肿瘤活性(图6)。这些剂量和时间安排的AF还具有与在第0天、第2天和第4天以及第7天施用的10mg/kg紫杉醇的阳性对照相当或更高的抗肿瘤活性(图6)。该初步结果表明，箭根薯酮内酯AF具有抗肿瘤活性。
参照图6，携带双侧MDA-MB-231人乳腺肿瘤的裸鼠在第0天、第3天和第7天用2.0mg/kg AF治疗，在第0天和第4天用2.5mg/kgAF治疗，或在第0天、第2天、第4天和第7天用10mg/kg PTX治疗(作为阳性对照)。使用卡尺测量肿瘤体积，并使用以下公式计算质量：肿瘤质量(mg)＝0.5×长度(mm3)×宽度(mm3)2。用图形表示具有平均值标准误差(n＝10)的中值肿瘤质量。*p＜0.05，**p＜0.01。
参照图15，将用萤光素酶稳定转染的MDA-MB-231三阴性乳腺癌细胞系的觅脑克隆颅内注射(5μL PBS中的1×106个MDA-MB-231-BR-Luc2细胞)到雌性无胸腺裸鼠体内。两周后(指定为第0天)，在腹膜内注射100μL的57mg/mL D-萤光素后10分钟，使用IVIS Spectrum体内成像系统检测到两只小鼠具有相当的肿瘤负荷(图15A、15B)。在第0天和第4天，一只小鼠(图15A)腹膜内(ip)注射2.2mg/kg箭根薯酮内酯AF，另一只(图15B)注射20mg/kg紫杉醇(ip)。在第7天，如上所述再次对小鼠成像(图15C、D)。用箭根薯酮内酯AF处理的小鼠的脑肿瘤在第0天以10秒的曝光时间测得2.2×103的光子计数，但在第7天以相同的10秒曝光时间未检测到光子。60秒的更长曝光时间产生的光子计数为2.4×103。用紫杉醇处理的小鼠的脑肿瘤在第0天以10秒的曝光时间测得1.8×104的光子计数，并在第7天以10秒曝光时间生长至9.0×104的光子计数。
参照图16，携带双侧NCI/ADR-RES人多重耐药性卵巢肿瘤的裸鼠在第0天、第4天和第7天用2mg/kg箭根薯酮内酯AF处理，并与第0天和第4天用20mg/kg紫杉醇处理或未处理对照肿瘤进行比较。使用卡尺测量肿瘤大小，并使用以下公式计算体积：肿瘤体积(mm3)＝宽度(mm)x长度(mm)x高度(mm)并绘制成0-20天曲线。
23.箭根薯酮内酯在耐药性和药物敏感性细胞系中的功效
测定了箭根薯酮内酯AF和AJ抑制药物敏感性癌细胞(包括卵巢癌细胞(SK-OV-3)、***细胞(HeLa)和***癌细胞(PC-3))以及耐药性细胞(包括表达P-糖蛋白的SK-OV-3系(SK-OV-3/MDR-1-6/6)和表达βIII-微管蛋白的HeLa细胞系(WTβIII))的增殖的能力。计算每种细胞系的IC50值，并通过将耐药性细胞系的IC50除以亲本品系的IC50测定了这些细胞系对AF、AJ和紫杉醇(容易受两种抗性模式影响的药物)的相对抗性。两种细胞系中箭根薯酮内酯AF和AJ的相对抗性远低于紫杉醇(表3)，这表明与先前鉴定的箭根薯酮内酯一样，有效的箭根薯酮内酯AF和AJ能够规避与P-糖蛋白或βIII-微管蛋白的过度表达相关的临床相关耐药性。另外，箭根薯酮内酯AF和AJ有效抑制多种癌细胞系(包括卵巢、宫颈和***系)的增殖的能力表明它们可能具有针对许多类型的癌症的广泛功效。
表3.
AF(nM)
AJ(nM)
紫杉醇(nM)
HeLa
23.6±2.1
6.6±0.3
1.6±0.1
WTβIII
30.6±3.3
11.1±0.6
17.8±1.2
(Rr)
(1.3)
(1.7)
(11.3)
SK-OV-3
79.4±3.5
16.3±0.8
3.8±0.2
SK-OV-3/MDR-1-6/6
366±30.6
126±12.8
785±88
(Rr)
(4.6)
(7.8)
(207)
PC-3
128±16
25.1±4.0
3.7±0.2
参见表3，显示了箭根薯酮内酯在抗药性和药物敏感细胞中的作用。在药物敏感性和抗药性细胞系中测定了箭根薯酮内酯AF和AJ的细胞增殖抑制的IC50值。HeLa细胞对用于评估βIII微管蛋白表达对细胞敏感性的影响以及化合物克服由βIII微管蛋白表达介导的抗药性的能力。SK-OV-3细胞系对用于评估P-糖蛋白(Pgp)表达对细胞敏感性的影响以及化合物克服Pgp介导的抗药性的能力。还显示了箭根薯酮内酯对药物敏感性***癌细胞系PC-3的作用。从平均3-4次独立的实验计算IC50值，每次实验一式三份地进行。
24.箭根薯酮内酯AF和AJ对正常细胞没有细胞毒性
将箭根薯酮内酯AF和AJ以其在HeLa癌细胞系中的IC50值的5至100倍的浓度添加至人乳腺上皮细胞中。在任何测试浓度下均未观察到这些正常细胞的细胞毒性，表明这些新的有效的箭根薯酮内酯在浓度比在癌细胞中引起显著抗增殖作用的浓度高两个数量级的情况下不会杀死正常上皮细胞。
25.箭根薯酮内酯的结构-活性
已经描述了箭根薯酮内酯的初步结构-活性关系(Li等人，2011，Peng等人，2010，Risinger等人，2008)。箭根薯酮内酯AF(与箭根薯酮内酯A的不同之处仅在于C22-C23双键转化为环氧基团)的IC50值为23nM(表1)，与箭根薯酮内酯A相比效力增加234倍。通过在该相同位点的环氧化将箭根薯酮内酯B转化为箭根薯酮内酯AJ导致效力增加743倍。C22-C23环氧化物部分对生物效力的重要性导致23种其它箭根薯酮内酯的环氧化。在C22-C23位置具有环氧基团的各种箭根薯酮内酯比母体箭根薯酮内酯显著更有效(表1)。AI-环氧化物(箭根薯酮内酯AI的环氧化物产物)是产生的最有效的箭根薯酮内酯，其IC50为0.73nM。这些结果表明C22-C23位置的环氧化物部分对生物效力具有重大影响。箭根薯酮内酯AC(与箭根薯酮内酯A的不同之处在于C20位置的额外的氢过氧基)在高达50,000nM的浓度下不显示活性。箭根薯酮内酯AK和AO(它们都含有六元内酯环和C23羰基代替其它箭根薯酮内酯的五元内酯环)在高达30,000nM的浓度下没有显示出活性。综合以上，这些结果突出了箭根薯酮内酯分子的C20-C22-C23区域的重要性，并且表明该区域在其与微管蛋白/微管的相互作用中起重要作用。
在C1位置均含有异丁酸酯或异戊酸酯基团的箭根薯酮内酯S、T、AG、AH、AI和AM比在C1位置具有酰氧基的箭根薯酮内酯E、R、AP、N和AL更有效。这些结果表明在C1位置的大型取代基对于生物效力而言是最佳的。箭根薯酮内酯AQ、AR和AS(其中C2-C3环氧环已打开并被氯基团取代)在高达30,000nM的浓度下几乎没有活性，表明这种环氧化物对于最佳效力而言也是至关重要的。当在C5位置将OH基团引入缺乏C11酰氧基的箭根薯酮内酯E、N和AI中以分别形成箭根薯酮内酯AP、AL和AM时，观察到效力降低。
在具有C11位的酰氧基的箭根薯酮内酯A和B的C5位置引入OH基团以形成箭根薯酮内酯Z和AB导致效力增加。这些结果表明5-OH基团对效力的重要性与11-酰氧基部分的存在或不存在有关。在C11位置的OH部分的乙酰化也增加活性，这通过箭根薯酮内酯AA和R与箭根薯酮内酯Z和AP的比较得以证明(表1)。与更有效的箭根薯酮内酯A、B、AA、Z和AB相比，缺乏11-酰氧基的箭根薯酮内酯E、N、R、AP和AL的效力较弱进一步证明了11-酰氧基对于箭根薯酮内酯效力是最佳的。
箭根薯酮内酯A、E、AF、AH和AP中的C15乙酸酯水解为生成的箭根薯酮内酯B、N、AJ、AI和AL产生更有效的箭根薯酮内酯。箭根薯酮内酯Z是该发现的一个例外，因为C15基团的水解产生了效力显著降低的箭根薯酮内酯AB。箭根薯酮内酯H2的效力比箭根薯酮内酯A高7.4倍，并且不同之处仅在于箭根薯酮内酯H2中的C7-C8位置存在额外的双键。这种双键的位置很重要，因为C5-C6位置的双键(如在箭根薯酮内酯AD中所发现的)不会导致效力增加。当在箭根薯酮内酯A的C7位置添加羟基以形成箭根薯酮内酯AE中的罕见偕二醇时，效力也没有变化。
参照图14A-C，箭根薯酮内酯主链上的C-6部分被确定为适合添加接头和探针的位点。产生保留微管稳定活性的第一代C-6生物素和萤光素标记的箭根薯酮内酯。通过C-6连接产生荧光标记的箭根薯酮内酯的合成方案，该合成方案也可用于添加其它接头(图14A)。萤光素标记的AJ在用5μM C-6萤光素标记的箭根薯酮内酯AJ缀合物处理4小时的HCC1937细胞中的微管束(左)和多极有丝***纺锤体(右)上的定位(图14B)。在参考HeLa细胞系中以低nM效力保留微管稳定活性的其它C-6修饰的箭根薯酮内酯(图14C)。
每种箭根薯酮内酯的微管稳定活性与其抗增殖和细胞毒性效力相关，证明了箭根薯酮内酯的这些性质彼此直接相关。
本文所公开和要求的所有组合物和/或方法可以根据本公开无需过度实验而制作和执行。虽然已经描述了本发明的组合物和方法的优选实施方案，但是对于本领域技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以使所述组合物和/或方法以及本文描述的方法的步骤或步骤顺序产生变化。更具体地，显而易见的是，化学和生理学相关的某些试剂可以代替本文所述的试剂，同时可以获得相同或相似的结果。对于本领域技术人员显而易见的所有这些类似的取代基和修饰都被认为是在由所附权利要求限定的本发明的精神、范围和概念之内。
K.参考文献
以下参考文献通过引用明确地并入本文，以提供对本文所述内容的加以补充的示例性程序细节或其它细节：
Bennett et al.，Chem.Biol.，17：725-734，2010.
Boyd and Paull，Drug Develop.Res.34：91-109，1995.
Chen et al.，Phytochem.，27：2999-3002，1988.
Chen et al.，Planta Medica，63：40-43，1997.
Chen et al.，Tetrahedron Ltrs.，28：1673-1676，1987.
Corbett et al.，Cancer Treat.Rep.，62：1471-88，1978.
Fojo and Menefee，Annual Oncol.，18(5)：v3-8，2007.
Galsky et al.，Nat.Rev.Drug Discov.，9(9)：677-678，2010.
Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，and Use(P.H.Stahl&C.G.Wermuth eds.)，Verlag Helvetica Chimica Acta，2002.
Huang and Liu，Helvetica Chimica Acta，85：2553-2558，2002.
Komlodi-Pasztor et al.，Nat Rev Clin Oncol，8：244-250，2011.
Krishar，J.Cell Biol.，66：188-193，1975.
Li et al.，J.Am.Chem.Soc.，133：19064-19067，2011.
Morris and Fornier，Clin.Cancer Res.，14(22)：7167-7172.
Muhlbauer and Seip，Helvetica Chimica Acta.86：2065-2072，2003.
Nogales et al.，Nature.375：424-427，1995.
Peng et al.，J Med Chem Epub Aug 11，2011.
PCT Publn.WO/2001/040256
Polin et al.，In：Transplantable Syngeneic Rodent Tumors：Solid Tumorsof Mice，2ndEd.，Humana Press Inc.，Totowa，NJ，43-78，2011.
Remington’s Pharmaceutical Sciences，15thEd.，1035-1038and 1570-1580，1990.
Remington’s Pharmaceutical Sciences，15thEd.，3：624-652，1990.
Risinger et al.，Cancer Res.，68：8881-8888，2008.
Shen et al.，Chinese J.Chem.，9：92-94，1991.
Shen et al.，Phytochem.，42：891-893，1996.
Shen et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.337：423-432，2011.
Skehan et al.，J.Natl.Cancer Inst.，82：1107-1112，1990.
Tinley et al.，Cancer Res.，63：3211-3220，2003.
Yang et al.，Helvetica Chimica Acta，91：1077-1082，2008.
本领域技术人员应该了解，可以在不脱离本发明的范围或精神的情况下对本发明作出各种修改和变化。本领域技术人员通过考虑本说明书和本文所公开的本发明的实践将明白本发明的其它实施方案。希望本说明书和实施例仅被视为示例性，且本发明的真正范围和精神由以下权利要求决定。
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