具体实施方式

如本文所用，术语“卤化物(halide)”、“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”在本文中可互换使用，并指氟、氯、溴或碘。

术语“烷基”是指1至20个、通常1至15个和通常1至10个碳原子的饱和直链单价烃部分，或3至20个、通常3至15个和通常3至10个碳原子的饱和支链单价烃部分。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基(2-propyl)、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。每个烷基也可以任选被一个或多个取代基(例如卤素、杂原子(例如烷氧基、羟基、氨基、烷氨基(alkylamino)、硫醇基、烷硫基(alkylthiol)、羰基等))取代。有时，杂原子取代的烷基可以称为杂烷基(heteroalkyl)。

“亚烷基”是指1至20个、通常1至15个和通常1至10个碳原子的饱和线性二价烃部分，或3至20个、通常3至15个和通常3至10个碳原子的支链饱和二价烃部分。示例性的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基等。

“烷氧化物(alkoxide)”或“烷氧基(alkoxy)”是指式-OR^x的部分，其中R^x是本文定义的烷基。“烷氧羰基(alkoxycarbonyl)”是指式-C(＝O)OR^z的部分，其中R^z是如本文所定义的烷基、芳烷基、芳基、卤代烷基等。

“卤代烷基”是指本文定义的其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤原子取代的烷基。术语“卤代烷基”也包括其中所有烷基氢原子被卤原子取代的全卤代烷基。示例性的卤代烷基包括但不限于–CH₂Cl、–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂Cl₃等。

“环烷基”是指具有3至10个环碳的非芳族、通常饱和的单价单环或双环烃部分。环烷基可以任选地在环结构中被一个或多个(通常是一个、两个或三个)取代基取代。当环烷基中存在两个或多个取代基时，每个取代基是独立选择的。

术语“(环烷基)烷基((cycloalkyl)alkyl)”和“环烷基烷基(cycloalkylalkyl)”在本文中可互换使用，并指式-R^dR^e的部分，其中如本文所定义的，R^d为亚烷基，R^e为环烷基。示例性的环烷基烷基包括但不限于环丙基甲基、环己基丙基、3-环己基-2-甲基丙基等。

“芳基”是指具有6至15个环原子的单价单、双或三环芳烃部分，例如苯基、萘基等。“任选取代的芳基”是指在芳基环结构中任选被一个或多个(通常是一个、两个或三个)取代基取代的芳基。当芳基中存在两个或更多个取代基时，每个取代基是独立选择的。

术语“芳烷基(aralkyl)”和“(芳基)烷基((aryl)alkyl)”在本文中可互换使用，并指式-R^dR^e的部分，其中如本文中所定义的R^d为亚烷基，R^e为芳基。示例性的芳烷基或芳基烷基基团包括但不限于苯甲基(即苄基)、萘甲基、苯乙基、苯丙基等。“芳烷氧基(aralkoxy)”是指式为-OR^bAr^b的部分，其中如本文所定义的R^b为亚烷基，Ar^b为任选取代的芳基。

“烯基(alkenyl)”是指2至10个碳原子的直链单价烃部分或3至10个碳原子的支链单价烃部分，其包含至少一个碳-碳双键，例如乙烯基、丙烯基等。

“炔基”是指2至10个碳原子的直链单价烃部分或3至10个碳原子的支链单价烃部分，其包含至少一个碳-碳三键，例如乙烯基、丙烯基等。

“酰基”是指式-C(O)R’的部分，其中R’是烷基、卤代烷基、芳基或芳烷基。

术语“杂环基”和“杂环烷基”在本文中可互换使用，并指具有3至8个环原子的非芳族单环或双环部分，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)_n的杂原子(其中n为0至2的整数)，剩余的环原子为C，其中一个或两个C原子可以任选地为羰基。杂环基环可以任选独立地被一个或多个(优选一个、两个或三个)取代基取代。当杂环基中存在两个或多个取代基时，每个取代基是独立选择的。杂环基的示例性取代基包括但不限于烷基、卤代烷基、杂烷基、卤素、硝基、氰基(cyano)、任选取代的苯基、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基烷基(phenyalkyl)、任选取代的杂芳基烷基(heteroaralkyl)、酰基、–(亚烷基)_n–COOR(n为0或1，R为氢、烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯基烷基或任选取代的杂芳基烷基)或–(亚烷基)_n–CONR^aR^b(其中n为0或1，且R^a和R^b彼此独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基(cycloalkylalkyl)、羟烷基、芳基或R和R’与它们所连接的氮原子一起形成杂环基环)。更具体地，术语杂环基包括但不限于氧杂环丁烷(oxetane)、氮杂环丁烷(azetidine)、氮杂环丙烷(aziridine)、四氢吡喃基(tetrahydropyranyl)、哌啶基(piperidino)、哌嗪基(piperazino)、二氮杂卓(diazepine)、吗啉基(morpholino)和硫代吗啉基(thiomorpholino)、硫代吗啉基-1-氧化物(thiomorpholino-1-oxide)、硫代吗啉基-1,1-二氧化物(thiomorpholino-1,1-dioxide)及其衍生物。

“磺酰基”是指式-S(O)₂R^y的部分，其中R^y为烷基、卤代烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基或(环烷基)烷基。

“对映体过量(enantiomeric excess)”是指对映体的量之间的差异。对映体过量的百分比(％ee)可以通过从另一种对映体的百分比中减去一种对映体的百分比来计算。例如，如果(R)-对映体的百分比为99％，而(S)-对映体的百分比为1％，则(R)-对映体的％ee为99％-1％或98％。

“离去基团”具有合成有机化学中通常与之相关的含义，即能够被亲核试剂取代的原子或基团，包括卤素(如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基(alkanesulfonyloxy)、芳烃磺酰氧基(arenesulfonyloxy)、烷基羰基氧基(alkylcarbonyloxy)(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基(arylcarbonyloxy)、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(tosyloxy)、三氟甲烷-磺酰氧基(trifluoromethane-sulfonyloxy)、芳氧基(如2,4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N,O-二甲基羟氨基(N,O-dimethylhydroxylamino)等。

“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物的赋形剂，所述赋形剂通常是安全的、无毒的，并且在生物学上或其他方面都不是不希望的，并且包括可用于兽医用途以及人类药物用途的赋形剂。

化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的盐，其具有母体化合物所需的药理活性。这些盐包括：(1)酸加成盐，由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸形成；或者由诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷-丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环-[2.2.2]-辛-2-烯-1羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等的有机酸形成；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代时形成的盐；或与诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等的有机碱配位形成的盐。

术语“前药(pro-drug)”和“前药(prodrug)”在本文中可互换使用，并指母体药物分子的药理学上基本上无活性的衍生物，其需要在生物体内自发或酶促生物转化以释放活性药物。前药是本发明化合物的变体或衍生物，其具有在代谢条件下可裂解的基团。前药成为本发明这样的化合物，即当它们在生理条件下进行溶剂分解或进行酶降解时，其在体内具有药物活性。本发明的前药化合物可称为单、双、三等，取决于在生物体中释放活性药物所需的生物转化步骤的数量，并指示以前体类型形式存在的官能团的数量。前药形式通常在哺乳动物机体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见Bundgard,Design ofProdrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985 and Silverman,The OrganicChemistry of Drug Design and Drug Action,pp.352-401,Academic Press,San Diego,Calif.,1992)。本领域公知的前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如但不限于，通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与胺反应制备的酰胺，或反应形成酰化碱衍生物的碱性基团。此外，本发明的前药衍生物可以与本文教导的其他特征结合以提高生物利用度。例如，具有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的本发明化合物可以转化成前药。前药包括含有氨基酸残基或两个或更多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链的化合物，所述氨基酸残基通过肽键共价连接到本发明化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括通常由三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸(citrullinehomocysteine)、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜(methionine sulfone)。前药还包括这样的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通过羰基碳前药侧链共价键合到本发明化合物的上述取代基上。

“保护基团”是指除烷基之外的这样的一部分，当该部分连接到分子中的反应性基团时，其屏蔽、降低或阻止该反应性。保护基团的实例可见于以下文献中：T.W.Greene andP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,3^rd edition,John Wiley&Sons,New York,1999和Harrison and Harrison等人,Compendium of Synthetic OrganicMethods,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996)，这些文献的全部内容通过引用纳入本文。代表性的羟基保护基团包括酰基、苄基和三苯甲基醚(trityl ether)、四氢吡喃基醚(tetrahydropyranyl ether)、三烷基甲硅烷基醚(trialkylsilyl ether)和烯丙基醚(allyl ether)。代表性的氨基(amino)或胺保护基团包括甲酰基(formyl)、酰基(如乙酰基、三氟乙酰基(trifluoroacetyl)和苯甲酰基(benzoyl))、苄基、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)(如苄氧羰基(CBZ)和叔丁氧羰基(Boc))、三甲基硅烷基(trimethylsilyl)(TMS)、2-三甲基硅烷基-乙磺酰基(2-trimethylsilyl-ethanesulfonyl)(SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧羰基(allyloxycarbonyl)、9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)(FMOC)、硝基-藜芦氧羰基(nitro-veratryloxycarbonyl)(NVOC)、磺酰基等。

“相应的保护基团”是指与其所连接的杂原子(即N、O、P或S)相对应的合适的保护基团。

“治疗有效量”是指一种化合物的这样的量，即当向哺乳动物给药以治疗疾病时，该量足以有效治疗该疾病。通常，治疗有效量将根据化合物、疾病和其严重性和待治疗的哺乳动物的年龄、体重等有所不同。

一种疾病的“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括：(1)预防疾病，即，使可能暴露于疾病或易患疾病但未经历或表现出疾病症状的哺乳动物不出现疾病的临床症状；(2)抑制疾病，即，阻止或减少疾病或其临床症状的发展；或(3)缓解疾病，即，使疾病或其临床症状消退。

当描述化学反应时，术语“处理(treating)”、“接触(contacting)”和“反应(reacting)”在本文中可互换使用，并指在合适的条件下加入或混合两种或更多种试剂，以产生指示的和/或所需的产品。应当理解，产生指示的和/或所需的产品的反应可能不必须直接从初始加入的两种试剂的结合产生，即可能存在一种或多种在混合物中产生的中间体，所述混合物最终使得指示的和/或所需的产品形成。

如本文中所用，术语“上述定义的那些”和“本文定义的那些”在引用变量时，通过引用包含变量的广义定义以及任何狭义定义(如果有的话)。

本发明的一个特定方面提供了一种化合物，具有下式结构：

其中，n为0至4的整数；z、a1、a2、a3、a4和a5各自独立地为0或1，条件是a1至a5中的至少一个为1；Ar¹为苯基或含氮原子的6元杂芳基；Cyc¹为5、6或7元含氮原子的杂环基，除R^2a和R^2b以外，所述杂环基任选地还含有1至3个另外的取代基；X¹为–C(＝O)–、–C(＝O)–NR⁶–或–SO₂–NH–；R^1a和R^1c各自独立地为C₁-C₆亚烷基；R^1b为任选取代的C₁-C₆亚烷基；X²为O或NR⁶；R¹各自独立地为卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、–OR^a或–NR^bR^c，其中R^a为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或羟基保护基团，且其中R^b和R^c各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或氮保护基团；R^2a和R^2b各自独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、–OR^a或–NR^bR^c，其中R^a为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或羟基保护基团，并且其中R^b和R^c各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基或氮保护基团，或R^2a和R^2b与它们所连接的碳原子一起形成环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，它们各自任选被取代；和Q为任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或任选取代的C₃-C₈环烷基。

一些式I的化合物是抗性调节剂(“RMA”)。不受任何理论的束缚，据认为RMA靶向非必需的、赋予抗性的基因，并恢复细菌的抗生素敏感性。RMA的一个显著优势是，它们能够延长已知抗生素的市场寿命，这些抗生素已经针对大规模生产进行了优化，并具有经过充分研究的毒性特征。在本发明的一个特定方面，一些式I的化合物选择性地使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对β-内酰胺类抗生素再敏感，如青霉素、头孢菌素、青霉烯、单胺菌素、阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南/西司他丁、氨苄西林/氟氯西林、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦(舒他西林)、阿莫西林/舒巴坦匹酯、头孢洛生/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、美罗培南/瓦博巴坦，和头孢他啶/阿维巴坦或其组合物。

在一些实施方案中，式I的化合物能够使耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对(i)β-内酰胺类抗生素和/或(ii)β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的组合物再敏感。

在其他实施方案中，式I的化合物具有抗生素活性，而不需要额外的抗生素化合物，例如β-内酰胺类抗生素化合物。因此，本发明的一些化合物可以单独使用或与β-内酰胺类抗生素和/或β-内酰胺酶抑制剂联合使用来治疗细菌感染。在其他实施方案中，本发明的一些化合物本身是对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌(K.11ydroxyl11)、鲍曼不动杆菌、肠球菌、肠道沙门氏菌等有效的抗生素。

在一些实施方案中，式I的化合物选自下式化合物：

其中n、a1、a2、a3、a4、a5、Ar¹、Cyc¹、R¹、R^2a、R^2b、R^1a、X¹、R^1b、R^1c、X²、R⁵和Q是本文定义的那些；并且R³、R⁴和R⁷各自独立地为氢、卤素、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、–OR^a或–NR^bR^c，其中R^a为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或羟基保护基团，并且其中R^b和R^c各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基。在一些实施方案中，本发明的化合物为式I-A的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-B的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-C的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-D的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-E。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-F的化合物。在其他实施方案中，本发明的化合物为式I-G的化合物。

在其他实施方案中，式I的化合物选自下式化合物：

其中x为从0到3的整数；R⁶为C₁-C₆烷基、任选取代的环烷基、杂环基、–OR^a和–NR^bR^c；n、R¹、R²、R³、R⁴、R^a、R^b、R^c和Q是本文定义的那些；并且A为O或NH。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物为式I-H的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式I-J的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式I-K的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式I-L的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式I-M的化合物。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式I-N的化合物。在一些实施方案中，本发明的化合物为式I-O的化合物。

在其他实施方案中，Q为任选取代的苯基、任选取代的杂芳基或任选取代的环丙基。在一些实施方案中，Q选自：(a)任选具有一个、两个或三个取代基的苯基，其中各取代基独立地选自：氯、三氟甲氧基、三氟甲基、甲基、乙基、硝基、–NH–C(＝O)–(CH₂)₂–CO₂H、–NH–C(＝O)–CH₃、–NH–C(＝O)–CH₂–CN、溴甲基、–PO₄(R^x)₂、–OCH₂PO₄(R^x)₂和–CH₂PO₄(R^x)₂，其中各R^x独立地为氢或金属离子；和(b)选自异噁唑基(isoxazolyl)、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基(thiazolyl)、呋喃基(furanyl)和1H-吡唑基(1H-pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、异噻唑基(isothiazolyl)等的杂芳基，这些基团各自任选地被一个或两个取代基取代，其中各取代基独立地选自卤素、氨基、羟基、C₁-C₆烷基、烷氧基、–CONR^bR^c、–NHCOR^d、–NHR^d和任选取代的苯基，并且其中R^b、R^c和R^d各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基。在其他实施方案中，Q为哌嗪(piperazine)、吡咯烷(pyrrolidine)、咪唑烷(imidazolidine)、高哌嗪(diazepane)(它们中的每一个均为任选取代的，例如任选取代的苯基、任选取代的杂芳基(如吡啶))等。苯基和杂芳基(例如吡啶基)的示例性的取代基为本文公开的那些。

在一些实施方案中，n为0、1或2。在其他实施方案中，n为1或2。

在其他实施方案中，R¹各自独立地为卤素、羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基、–CONR^bR^c、–NHCOR^d、–NHR^d，并且其中R^b、R^c和R^d各自独立地为氢、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基。在某些情况下，R¹各自独立地为氯、氟、甲氧基或羟基。

在其他实施方案中，R^2a为：

氢，

甲基，

(1,3-二氧杂吲哚啉-2-基)甲基，

氨甲基或其盐，

((3-(三氟甲基)苯甲酰基)氧基)-甲基，

((4-(三氟甲基)-苯甲酰基)氧基)-甲基，

–(CH₂)_a–NH–C(＝NH)–NH₂或其盐，其中a为1或2，

2-羟乙基，

3-羟乙基，

1-羟乙基，

(2-羟乙氧基)甲基，

(1-吡啶鎓)-甲基((1-pyridinium)-methyl)，

2-(1-吡啶鎓)乙基，

2-氨乙基，

–C(＝O)NR^a1R^a2(其中R^a1和R^a2各自独立地为氢或C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)，

–C(＝O)NHCH₂CH₂X^a(其中X^a为–OH、–SH或–NH₂)，

–CH₂NHC(＝O)–CH₂NR^a1R^a2(其中R^a1和R^a2各自独立地为氢或C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)或其盐，

–CH₂NHCH₂CH₂X^a(其中X^a为–OR¹、–SR¹或–NR^a1R^a2，其中R^a1和R^a2各自独立地为氢或C_1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)或其盐，

–CH₂NHCH₂CH₂X^a(其中X^a为–OH、–SH或–NH₂)或其盐，或

–R^x1–X^a，其中R^x1为C_1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等，X^a为–OR^a1、–S^a1或–NR^a1R^a2(其中R^a1和R^a2各自独立地为氢、C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、叔丁基等)或杂环烷基(heterocycloalkyl)(例如吖丙啶基(aziridinyl)、氮杂环丁基(azetidinyl)等)。–R^x1–X^a的具体的实例包括但不限于(二甲氨基)甲基、羟甲基(HOCH₂–)、(氮杂环丁基)甲基等。

在另一些实施方案中，R^2b为H，并且R^2a为乙基、异丙基、三氟甲基、环丙基或氟甲基；或R^2a和R^2b为甲基；或者R^2a和R^2b与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。

在其他实施方案中，R³为氢、氨甲基(H₂NCH₂–)或其盐、羧酸甲酯基(–CO₂Me)、羧基(–CO₂H)、羟甲基、–CH₂–NH–C(＝NH)–NH₂或其盐、或者氨甲基或其盐。

在其他实施方案中，a1、a2和a4为0；且a3为1。在一些情况下，R^1b为–CH₂CH(OH)–；或下式的杂芳基：

在其他实施方案中，下式的部分：

–(R^1a)_a1–(X¹)_a2–(R^1b)_a3–(R^1c)_a4–(X²)_a5–

包括：–CH₂CH(OH)–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)–NH–；–C(＝O)–NH–CH₂–；–CH₂C(＝O)–NH–；–C(＝O)–；亚甲基；–C(＝O)CH(NH₂)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH[NH(C(＝O)CH₃)]–；–C(＝O)CH(NH₂)CH₂–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(N(C(＝O)CH₃)₂)CH₂–；–C(＝O)C(＝O)–；–C(＝O)CH(NHC(＝O)CH₃)CH₂–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(NHC(＝O)CH₃)–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH₂–；–C(＝O)CH(NH₂)CH₂–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(NHC(＝O)CH₃)CH₂–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(OH)–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)C(＝NOH)–；–S(O)₂–NHC(＝O)–；–C(＝O)C(＝NOCH₂CH₂N(CH₃)₂)–或其盐；–C(＝O)CH(NH₂)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–S(O)₂NHC(＝O)CH₂–；–CH₂C(＝O)NH–；–CH₂C(＝O)NHS(O)₂–；–C(＝O)CH(CH₂CH₂OH)–的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)NHCH(CH₂OH)–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂C(＝O)NHCH₂–；–C(＝O)NH–；–C(＝O)NHCH₂–；–S(O)₂NH–；–S(O)₂NHCH₂–；–CH(CH₂OH)–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH(OH)CH₂–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH(OH)C(＝O)NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH(CH₂OH)C(＝O)NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH(CH₂OH)CH₂NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH(CH₂OPO₃H₂)C(＝O)NH–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–CH(CH₂OPO₃H₂)CH₂NH–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–CH₂C(＝O)NHS(O)₂–；–CH(CH(OH)CH₃))C(＝O)NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH₂NH–；–CH(CH₂NH₂)C(＝O)NH–或其盐；–CH(CH₂CH₂OH)C(＝O)NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH₂O–；–CH₂CH₂C(＝O)NH–；–CH₂CH(OH)C(＝O)NH–的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH(NH₂)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–CH₂CH(OH)CH(OH)–；–CH₂C(＝O)NH–；–CH₂CH₂CH(OH)–；–CH₂CH₂CH(NH₂)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(NH₂)CH₂–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(NHC(＝O)CH₃)CH₂–或其盐；–C(＝O)CH(NHCH₂CH₂OH)–或其盐；–C(＝O)CH(NHCH₂CH₃)–或其盐；–C(＝O)CH(NHCH₂CH₂CH₃)–或其盐；–C(＝O)CH(NHCH₂CH₂NH₂)–或其盐；–C(＝O)CH(NHCH₃)–或其盐；–C(＝NH)NH–或其盐；–C(＝O)CH₂CH₂–；–C(＝NH)NHCH₂–或其盐；–C(＝O)CH₂NH–；–C(＝O)CH₂CH(NH₂)–或其盐；–C(＝O)CH(OH)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(CH₂OH)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)C[(OH)(CH₂OH)]–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(CH(OH)(CH₃))–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)CH(CH₂CH₂OH)–或其盐的(R)-或(S)-异构体；–C(＝O)NHCH(CH₂NH₂)–或其盐；–C(＝O)C(＝NOCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃)–；–C(＝O)C(＝NOCH₂CO₂H)–；–C(＝O)C(＝NOC(CH₃)(CH₃)CO₂H)–；–C(＝O)CH(OH)CH(OH)–的异构体或混合物；–C(＝NH)NHCH₂–或其盐；–C(＝O)CH(NH₂)–或其盐的异构体或混合物；–C(＝O)NHCH₂–；–C(＝O)CH(CH₂NH₂)–或其盐的异构体或混合物；–C(＝O)CH(OH)–的异构体或混合物；–CH₂CH(OPO₃H₂)–或其盐；或–CH₂CH(O(CH₂OPO₃H₂))–或其盐。除非上下文另有明确要求，术语“(R)-或(S)-异构体”和“异构体或混合物”可互换使用，以表示该化合物可以是一种特定的异构体或特定异构体的对映体过量或异构体的外消旋混合物。事实上，除非明确指出相反的情况，所有具有旋光性的化合物都被认为包括这种化合物的纯异构体、一种或多种异构体的对映体过量或外消旋混合物。

在其他实施方案中，R⁴为氢、甲基、羟甲基(即HOCH₂–)、(1,3-二氧吲哚啉-2-基)甲基、氨甲基或其盐、((3-(三氟甲基)苯甲酰基)-氧基)甲基、((4-(三氟甲基)苯甲酰基)氧基)-甲基、–(CH₂)_a–NH–C(＝NH)–NH₂或其盐(其中a为1或2)、2-羟乙基、3-羟乙基、1-羟乙基、(2-羟基乙氧基)甲基、(1-吡啶鎓)甲基、2-(1-吡啶鎓)乙基、2-氨乙基、2-羟乙基、–C(＝O)NHCH₃、–C(＝O)NHCH₂CH₂OH、–CH₂NHC(＝O)CH₂NH₂或其盐、–CH₂NHCH₂CH₂OH或其盐、–CH₂NHCH₂CH₂NH₂或其盐、或(二甲氨基)甲基。

本发明的一些特定代表性化合物包括实施例部分所示的那些以及表A中的下列特定化合物：

表A：本发明的代表性化合物(包括下面所示的化合物以及在实施例部分公开的属于式I的通用结构的化合物)

本发明的另一方面提供了一种包含本文公开的任意一种化合物的抗生素组合物。在一些实施方案中，所述抗生素组合物还包含β-内酰胺类抗生素。示例性β-内酰胺类抗生素包括但不限于青霉素、头孢菌素、青霉烯、单胺菌素、阿莫西林/克拉维酸、亚胺培南/西司他丁、氨苄西林/氟氯西林、哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林/舒巴坦、阿莫西林/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦(舒他西林)、阿莫西林/舒巴坦匹酯、头孢洛生/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/他唑巴坦、头孢曲松/他唑巴坦、美罗培南/瓦博巴坦和头孢他啶/阿维巴坦、或其组合物。通常，所有已知的β-内酰胺类抗生素都包括在本发明的范围内。例如在第72版的Physician’s Desk Reference中可以找到β-内酰胺类抗生素的列表(还可参见网址pdr.net)以及Merck Index(还可参见rsc.org/merck-index在线版本)，所有这些在此全部通过引用纳入本文。

一组特定的β-内酰胺类抗生素，即头孢菌素，包括但不限于头孢硫脒(Cefathiamidine)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢乙腈(Cefacetrile)(头孢乙腈(cephacetrile))、头孢羟氨苄(Cefadroxil)(头孢羟肟(cefadroxyl)；Duricef)、头孢羟氨苄/甲氧苄啶(Trimethoprim)、头孢氨苄(Cefalexin)(头孢氨苄(cephalexin)；凯复力(Keflex))、头孢氨苄/甲氧苄啶、头孢来星(Cefaloglycin)(头孢来星(cephaloglycin))、头孢洛宁(Cefalonium)(头孢洛宁(cephalonium))、头孢噻啶(Cefaloridine)(头孢噻啶(cephaloradine))、头孢噻吩(Cefalotin)(头孢噻吩(cephalothin)；Keflin)、头孢匹林(Cefapirin)(头孢匹林(cephapirin)；Cefadryl)、头孢曲秦(Cefatrizine)、头孢氮氟(Cefazaflur)、头孢西酮(Cefazedone)、头孢唑啉(Cefazolin)(头孢唑啉(cephazolin)；Ancef、凯复卓(Kefzol))、头孢拉定(Cefradine)(头孢拉定(cephradine；泛捷复(Velosef))、头孢沙定(Cefroxadine)、头孢替唑(Ceftezole)、头孢克洛(Cefaclor)(希刻劳(Ceclor)、新达罗(Distaclor)、可福乐(Keflor)、Raniclor)、头孢尼西(Cefonicid)(Monocid)、头孢罗奇(Cefprozil)(头孢丙烯(cefproxil)；施复捷(Cefzil))、头孢呋辛(Cefuroxime)(Zefu、Zinnat、西力欣(Zinacef)、Ceftin、Biofuroksym、[19]Xorimax)、头孢唑南(Cefuzonam)、头孢美唑(Cefmetazole)、头孢替坦(Cefotetan)、氯碳头孢(Loracarbef)(Lorabid)、头孢拉宗(Cefbuperazone)、头孢美唑(Cefmetazole)(Zefazone)、头孢米诺(Cefminox)、头孢替坦(Cefotetan)(Cefotan)、头孢西丁(Cefoxitin)(美福仙(Mefoxin))、头孢替胺(Cefotiam)(Pansporin)、头孢卡品(Cefcapene)、头孢达肟(Cefdaloxime)、头孢地尼(Cefdinir)(Sefdin、Zinir、Omnicef、Kefnir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢他美(Cefetamet)、头孢克肟(Cefixime)(Fixx、Zifi、Suprax)、头孢甲肟(Cefmenoxime)、头孢地秦(Cefodizime)、头孢噻肟(Cefotaxime)(凯福隆(Claforan))、头孢维星(Cefovecin)(康卫宁(Convenia))、头孢咪唑(Cefpimizole)、头孢泊肟(Cefpodoxime)(Vantin、PECEF、Simplicef)、头孢特仑(Cefteram)、Ceftamere(Enshort)、头孢布烯(Ceftibuten)(Cedax)、头孢噻呋(Ceftiofur)(Naxcel、Excenel)、头孢噻林(Ceftiolene)、头孢唑肟(Ceftizoxime)(施福泽(Cefizox))、头孢曲松(Ceftriaxone)(罗氏芬(Rocephin))、头孢哌酮(Cefoperazone)(先锋必(Cefobid))、头孢他啶(Ceftazidime)(Meezat、Fortum、Fortaz)、拉氧头孢(Latamoxef)(羧酸氧酰胺菌素(moxalactam))、头孢克定(Cefclidine)、头孢吡肟(Cefepime)(马斯平(Maxipime))、头孢瑞南(Cefluprenam)、头孢噻利(Cefoselis)、头孢唑兰(Cefozopran)、头孢匹罗(Cefpirome)(Cefrom)、头孢喹肟(Cefquinome)、氟氧头孢(Flomoxef)、头孢吡普(Ceftobiprole)、头孢洛林(Ceftaroline)和头孢洛生。

可用于本发明组合物的示例性青霉素包括但不限于哌拉西林、阿莫西林、美洛西林(Mezlocillin)、阿洛西林、氨苄西林(匹氨西林(Pivampicillin)、海他西林(Hetacillin)、巴氨西林(Bacampicillin)、美坦西林(Metampicillin)、酞氨西林(Talampicillin))、依匹西林(Epicillin)、美洛西林、美西林(Mecillinam)(匹美西林(Pivmecillinam))、磺苄西林(Sulbenicillin)、氯唑西林(Cloxacillin)(双氯西林(Dicloxacillin)、氟氯西林)、舒他西林(Sultamicillin)、伦氨苄青霉素(Lenampicillin)、青霉素G(Penicillin G)、呋脲苄青霉素(Furbenicillin)、苯唑西林(Oxacillin)、甲氧西林(Methicillin)、萘夫西林(Nafcillin)、苄星青霉素(Benzathinebenzylpenicillin)、普鲁卡因青霉素(Procaine benzylpenicillin)、阿度西林(Azidocillin)、氯甲西林(Clometocillin)、培那西林(Penamecillin)、萘夫西林(Nafcillin)、依匹西林、替卡西林(Ticarcillin)、羧苄西林(Carbenicillin)(卡茚西林(Carindacillin))、替莫西林(Temocillin)和青霉素V(PenicillinV)(苯氧甲基青霉素(Phenoxymethylpenicillin))。

可用于本发明的示例性培南包括但不限于美罗培南、亚胺培南、比阿培南(Biapenem)、法罗培南(Faropenem)、利替培南(Ritipenem)、帕尼培南(Panipenem)和厄他培南(Ertapenem)。

在本发明中有用的示例性单胺菌素包括但不限于氨曲南(Aztreonam)、替吉莫南(Tigemonam)、卡芦莫南(Carumonam)和诺卡霉素A(Nocardicin A)。

在一些实施方案中，所述抗生素组合物可以进一步包含β-内酰胺酶抑制剂或其他抗性调节剂或其组合物。示例性的β-内酰胺酶抑制剂包括但不限于克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿维巴坦、瑞来巴坦(MK-7655)、替比培南、6-亚甲基培南2和硼基过渡态抑制剂(BATSI)等。其他β-内酰胺酶抑制剂是本领域技术人员熟知的。

本发明的另一方面提供了一种治疗受试者细菌感染的方法。这种方法通常包括向需要这种治疗的受试者给药治疗有效量的本文公开的任何一种化合物或本文公开的任何一种抗生素组合物。在一个特定的实施方案中，该方法用于治疗受试者的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染。

各种实施方案的组合可以与其他实施方案组合。以这种方式，各种各样的化合物都包含在本发明的范围内。附录A示出了结合了各种实施方案的本发明的一些示例性化合物。因此，本发明的一个特定实施方案包括附录A中所示的化合物。还应当理解，本发明的范围还包括附录A中化合物中表示的特定变量组的更通用的结构。例如，当甲基作为取代基存在时(例如，在杂芳基中)，通用术语“烷基”可用于包括这种化合物，当存在氯时，可使用通用术语“卤化物”。因此，许多通用取代基包括在本发明的范围内。

本发明的化合物可向患者或受试者给药，以达到所需的生理效果。通常，患者是动物，典型的是哺乳动物，且通常是人。所述化合物可以以适合所选给药途径的多种形式给药，即口服或肠道外给药。肠道外给药在这方面包括通过以下途径给药：静脉内；肌内；皮下；眼内；胚层内；经上皮(包括透皮、眼部(ophthalmic)、舌下和颊部)；局部(包括通过吹入(insufflation)和气雾吸入(aerosol)的眼部、皮肤(dermal)、眼(ocular)、直肠和鼻吸入)；腹膜内；和直肠系统。

活性化合物可以口服给药，例如，与惰性稀释剂或可吸收的可食用载体一起给药，或者可以封闭在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可以压制成片剂，或者可以直接掺入食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可与赋形剂混合，并以可消化片剂(ingestible tablet)、口含片、药片(troches)、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、薄饼(wafer)等形式使用。这种组合物和制剂可以含有至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以变化，并且可以方便地在单位重量的约1％至约10％之间。在这种治疗上有用的组合物中，活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的典型组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含约1至约1000mg活性化合物。

片剂、药片、丸剂、胶囊等也可含有下列物质：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶(acacia)、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如可以加入蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂(诸如薄荷、冬青油或樱桃调味剂)。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以包含液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式改变剂量单位的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊可以涂上虫胶、糖或两者兼有。糖浆或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和诸如樱桃或橙子调味剂的调味剂。当然，用于制备任何剂量单位形式的任何材料都应该是药学上纯的，并且在使用量上基本上无毒。此外，活性化合物可被掺入缓释制剂和制剂中。除了上述常用剂型之外，本发明的化合物还可以通过能够以所需速率释放活性成分(异戊二烯化抑制剂(prenylation inhibitor))的控释方式和/或递送装置(delivery device)来给药，以在所需的时间内保持恒定的药理活性。这种剂型在预定的时间内向身体提供药物供应，因此与常规的非可控制剂相比，在更长的时间内将药物水平保持在治疗范围内。适用于本发明活性成分给药的控释药物组合物和递送装置的实例记载于美国专利号为下述的专利中：3,847,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200、4,008,719、4,687,610、4,769,027、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,566和5,733,566，这些专利的公开内容通过引用纳入本文。

用于本发明方法的药物组合物可以通过任何药剂学方法制备，但是所有方法都包括将活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，组合物是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀而密切地混合，然后，如果需要，将产品成形为所需的外观来制备的。

例如，片剂可以通过压缩或模制来制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩自由流动形式的(如粉末或颗粒)活性成分来制备，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物模制来制备。

活性化合物也可以肠道外给药。作为游离碱或药学上可接受的盐的活性化合物的溶液可以与表面活性剂如羟丙基纤维素在水中适当混合制备。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物和在油中制备。在常见的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物生长。

适合注射使用的药物形式包括无菌水溶液或分散体以及用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的，并且必须是能够达到易于注射性程度的流体。它在生产和储存条件下是稳定的，必须防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是分散介质的溶剂，包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)、其合适的混合物和植物油。适当的流动性例如可以通过使用包衣如卵磷脂、在分散的情况下保持所需的颗粒尺寸和使用表面活性剂来保持。可以通过各种抗细菌和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来防止微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收延迟剂，如单硬脂酸铝和明胶。

无菌注射液是通过将所需量的活性化合物与上述列举的各种其他成分按要求混合在适当的溶剂中，然后过滤灭菌制备的。通常，分散体是通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物(vehicle)来制备的，该媒介物含有基本的分散介质和上述列举的所需的其它成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中产生活性成分和任何所需附加成分的粉末。

如上所述，本发明的化合物可以单独或与药学上可接受的载体组合向哺乳动物给药，其比例由化合物的溶解度和化学性质、选择的给药途径和标准药物实践决定。

医生可以容易地确定最适合于预防或治疗的本发明治疗剂的剂量，并且该剂量将随着给药形式和所选择的特定化合物而变化，并且还将随着所治疗的特定患者而变化。医生通常希望以小剂量、小增量开始治疗，直到在这种情况下达到最佳效果。治疗剂量通常为约0.1至约1000mg/天，优选约10至约500mg/天，或每天约0.1至约250mg/kg体重，优选每天约0.1至约500mg/kg体重，并且可以以几种不同的剂量单位给药。口服给药可能需要更高的剂量，约为2倍至10倍。

虽然阅读了本公开的本领域技术人员可以容易地合成式I的化合物，但是用于产生各种取代基的一通用合成方法示于下面的合成方案中。应当理解，下面合成方案中所示的一些反应可以组合以产生式I的化合物的取代基的其它组合。例如，合成1可以与合成6-12中的任何一个组合以产生不同的式I的化合物。以类似的方式，合成2可以与合成6-12中的任何一个组合以产生式I的其它化合物。应当理解，在一些情况下，可能需要使用一个或多个保护基团以防止不希望的取代。对于阅读了本公开的本领域技术人员来说，这些方法将是显而易见的。

用于不同取代基的式I的化合物的通用合成路线：

合成1：

合成2：

合成3：

合成4：

合成5：

合成6：

合成7：

合成8：

合成9：

合成10：

合成11：

合成12：

本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域的技术人员来说，通过研究以下实施例将变得显而易见，这些实施例不是限制性的。在实施例中，建设性地简化为实践的过程用现在时描述，在实验室中进行的过程用过去时阐述。

实施例

通用方案1

(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯：在0℃下，向2,2-二甲氧基乙烷-1-胺(8g，76.2mmol)和Et₃N(23.1g，228.6mmol)在DCM(80mL)中的混合物中滴加氯甲酸苄酯(14.3g，83.8mmol)。将该混合物在室温搅拌4h。TLC显示反应完成。将反应用水(100mL)淬灭，用DCM萃取(3×100mL)。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(石油醚:EtOAc＝4:1至2:1)进行纯化，以得到无色油状物形式的(2,2-二甲氧基乙基)氨基甲酸苄酯(11g，产率：60.4％)。

((6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基) 氨基甲酸苄酯三氟乙酸：向(2,2-二甲氧基乙基)-氨基甲酸苄酯(1.71g，7.15mmol)在2-丁醇(30mL)中的混合物中加入2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(1.53g，7.86mmol)、TFA(0.74g)和水(1mL)。将混合物在100℃搅拌16h。然后将反应冷却至室温。过滤收集沉淀物，得到白色固体形式的((6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯三氟乙酸(3.5g，产率：98.9％)。LCMS:[M+H]⁺＝370.1。

通用方案2

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸：在加热的条件下，将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙胺盐酸盐(23.1g，0.1mol)溶解于水(300mL)中。将乙醛酸(水溶液中重量百分比50％，13.35mL，0.12mol，1.2当量)加入到反应混合物中，然后滴加氢氧化钠溶液(4.68g，0.117mol，1.17当量，在100mL水中)。用乙酸(约11mL)将反应溶液的pH调节为4.0，并且可以在室温搅拌该混合物直至LCMS显示所有起始材料消失(约16h)。然后冷却溶液并过滤，产生不纯的固体。固体在真空下干燥并悬浮在0℃的甲醇中，然后通过抽吸快速过滤，得到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(20g，产率80％)。

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐：将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(10g，40mmol)溶解在10mL浓盐酸中和75mL H₂O中，并加热至125℃保温30min。然后每30min向反应混合物中加入1mL浓盐酸，直到用LCMS检测的所有的起始材料消失。在加热过程中，观察到气泡形成和绿色固体沉淀。将溶液冷却至室温后，再冷却至0℃保温另外30min，收集固体沉淀，用H₂O(3×30mL)洗涤。然后将固体用油泵在干燥箱中干燥，得到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(8.0g，产率82％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.35(s,1H),9.61(s,2H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.40(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H)。

通用方案3

(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇：在0℃下在氩气下，向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(2.5g，10mmol)在无水THF中的溶液中，分三批加入LiAlH₄粉末(1.14g，30mmol)。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加热至回流持续16h，然后冷却至室温，用水和氢氧化钠溶液淬灭。过滤所得悬浮液，用乙醚(3×20mL)洗涤。将滤液浓缩，用硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10:1–5:1)纯化，得到(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(1.89g，产率80％)。LC-MS：[M+H]⁺:237.1。

通用方案4

2-羟基-3-硝基丙酸：在圆底烧瓶中，将冷的3N氢氧化钠(105mL)和硝基甲烷(32mL，595mmol)依次加入乙醛酸一水合物1(27.6g，300mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌14h，然后在70℃下加热1h。用冰水浴冷却所得溶液后，在0℃下向反应混合物中加入冷的6N H₂SO₄(100mL)。将混合物用乙酸乙酯(1×100mL，然后9×50mL)萃取。将合并的有机相用MgSO₄干燥，并在40℃下减压浓缩，得到棕色油状物。向粗残留物中加入二氯甲烷，得到棕色固体。将沉淀物过滤并在空气中干燥，得到2-羟基-3-硝基丙酸(35g，86％)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.86(dd,J＝13.3,3.9Hz,1H),4.72(dd,J＝13.3,7.0Hz,1H),4.59(dd,J＝7.0,3.9Hz,1H),4.01–3.61(m,1H)。

2-羟基-3-硝基丙酸甲酯：在0℃，向2-羟基-3-硝基丙酸(2.7g，20mmol)在20mL无水甲醇中的溶液中缓慢添加SOCl₂(2.9ml，40mmol)，然后在室温下搅拌14h。将反应混合物在减压条件下浓缩，经油泵干燥后，得到2-羟基-3-硝基丙酸甲酯。粗产物采用硅胶快速柱色谱法(己烷/乙酸乙酯3:1–1:1)纯化，以得到2-羟基-3-硝基丙酸甲酯(2.86g，产率95％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.81–4.76(m,2H),4.68(q,J＝4.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.44(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H)。

(E)-3-硝基丙烯酸甲酯(四面体，60(2)，397-403；2004)：将2-羟基-3-硝基丙酸甲酯(1.49g，10mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，并冷却至-20℃。随后加入三乙胺(4.2mL，30mmol)和甲磺酰氯(2.32mL，15mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌1h，然后用DCM稀释并用碳酸氢钠溶液淬灭，用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(己烷/EA 10:1–5:1)纯化，得到浅黄色油状物形式的(E)-3-硝基丙烯酸甲酯(1.10g，产率85％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.70(d,J＝13.5Hz,0H),7.11(d,J＝13.5Hz,0H),3.89(s,H)。

2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-硝基丙酸甲酯(Journal of Organic Chemistry，70 (5)，1941-1944；2005)：将硅胶(5.0g)加入到CeCl₃·7H₂O(11.2g，3mmol)和NaI(0.134g，3mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌12h。通过旋转蒸发除去溶剂。向5-氯吲哚(303mg，2mmol)和硅胶混合物(以上制备的，1.15g)的混合物中加入(E)-3-硝基丙烯酸甲酯(262mg，2mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将合并的有机相浓缩并经硅胶色谱法(己烷/EA8:1–5:1)纯化，得到2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-硝基丙酸甲酯(424mg，产率75％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.37(s,1H),7.65–7.60(m,1H),7.32(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.21(dt,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),5.20(ddd,J＝14.2,9.3,1.1Hz,1H),4.75–4.63(m,2H),3.77(d,J＝1.2Hz,3H)。

3-氨基-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯：向2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-3-硝基丙酸甲酯(60mg，0.212mmol)和锌(278mg，4.245mmol)的溶液中加入乙酸(1.2mL，21.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16h。LC-MS显示所有的起始材料都消失。将反应混合物中的硅藻土滤出，用乙酸乙酯(3×3mL)洗涤。滤液减压浓缩，用1N氢氧化钠溶液碱化，并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥，浓缩并通过硅胶色谱法(DCM/MeOH 20:1–3:1)纯化，得到3-氨基-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(46mg，产率85％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.61(d,J＝2.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.01(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.32(q,J＝1.6Hz,1H),3.07(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H)。

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-羧酸甲酯：将福尔马林(35％溶液，0.194mL，2.612mmol)加入到3-氨基-2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(550mg，2.176mmol)和浓HCl(0.181mL，2.176mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16h。收集反应过程中形成的沉淀物，用甲醇洗涤两次，真空干燥，得到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-羧酸甲酯盐酸盐(374mg，产率65％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ11.11(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.55–4.41(m,2H),4.29(t,J＝3.8Hz,1H),4.03(dd,J＝12.9,2.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.57(dd,J＝12.9,4.9Hz,1H)。

(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)甲醇：在0℃下在氩气下，将LiAlH₄粉末(182mg，4.8mmol)分三批加入到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-羧酸甲酯(240mg，0.8mmol)在无水THF(6mL)中的溶液中。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加热至回流持续16h。然后将混合物冷却至室温，用水和氢氧化钠溶液淬灭。然后过滤悬浮液，滤液用乙醚(3×10mL)洗涤。将合并的有机溶液浓缩并通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1–5:1)纯化，得到(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-4-基)甲醇(161mg，产率85％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.37(s,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.07(dd,J＝10.5,3.2Hz,1H),4.01(d,J＝4.5Hz,1H),3.91(d,J＝15.4Hz,1H),3.81(d,J＝15.4Hz,1H),3.40(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),3.12(dd,J＝12.4,4.3Hz,1H),3.00(d,J＝3.5Hz,1H)。

通用方案5

N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺：向30％甲醛(6.0mL)和二甲胺(5.8g，79.2mmol，1.2当量)在60％乙酸(18mL)中的混合物中加入5-氯-1H-吲哚(10.0g，66.0mmol，1.0当量)。将混合物在室温下搅拌4h。在0℃下，将混合物倒入15％NaOH水溶液(500mL)中。所得混合物用CH₂Cl₂(3×100mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将粗产物用硅胶柱色谱法(CH₂Cl₂/CH₃OH＝10:1–5:1)纯化，得到白色固体形式的N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(3.3g，产率:21％)。

N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺：向N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(3.30g，13.94mmol，1.0当量)和甲酰氨基丙二酸二乙酯(5.67g，27.88mmol，2.0当量)在甲苯(50mL)中的混合物中加入氢氧化钠(195mg，4.88mmol，0.35当量)。将混合物在125℃搅拌24h。将反应悬浮液进行真空浓缩，得到粗产物，将粗产物用硅胶柱色谱法(石油醚:EtOAc＝5:1–0:1)纯化，得到黄白色固体形式的N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(3.5g，产率:68％)。

2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸：向N-((5-氯-1H-吲哚-3-基)甲基)-N-乙基乙胺(700mg，1.9mmol，1.0当量)在H₂O(10mL)中的混合物中加入NaOH(304mg，7.6mmol，4.0当量)。将混合物在100℃搅拌7h。加入乙酸(1.5mL)，将混合物在130℃搅拌5h。将溶液冷却至室温后，通过过滤收集沉淀物，得到白色固体形式的粗产物2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸或5-氯色氨酸(5-chlorotrytophan)(550mg，粗)。

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,35(8),3284-91；1987)：在室温下，将5-氯色氨酸(239mg，1.0mmol)、35％福尔马林(0.1mL，1.17mmol)和0.1M H₂SO₄(1.56mL)在0.55mL H₂O和0.78mL EtOH中搅拌18h。收集所得沉淀物，用水(3×1mL)洗涤，高真空干燥，得到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(200mL，产率80％)。将粗产物进行下一步，无需进一步纯化。LC-MS:[M+H]⁺:251.0。

(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲醇：在0℃下在氩气下，将LiAlH₄粉末(182mg，4.788mmol)分三批加入到6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(200mg，0.798mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌30min后，将反应混合物加热至回流持续16h，然后冷却至室温，用水和氢氧化钠溶液淬灭。将悬浮液过滤，用乙醚(3×10mL)洗涤。将滤液用硫酸钠干燥，浓缩并通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH＝10:1–3:1)纯化，得到(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-基)甲醇(150mg，产率80％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.37–4.22(m,2H),3.93(dd,J＝11.7,4.1Hz,1H),3.75(dd,J＝11.7,7.0Hz,1H),3.50–3.42(m,1H),2.92(ddd,J＝15.7,4.8,1.1Hz,1H),2.82–2.72(m,1H)。

通用方案6

向胺(1.0当量)和N,N-二异丙基乙胺(3.0当量)在无水乙醇中的溶液中加入环氧化物(1.2当量)于乙醇中的溶液。将反应混合物加热回流12h，然后浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率，30-60％)。

2-(6-氯-8-甲氧基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3-氯苯基) 乙烷-1-醇(Journal of Medicinal Chemistry,51(6),1925-1944；2008)：

向6-氯-8-甲氧基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(41mg，0.15mmol)和DIPEA(0.078mL，0.45mmol)在无水乙醇(2mL)中的溶液中加入2-(3-氯苯基)环氧乙烷(28mg，0.18mmol)。然后将反应混合物加热回流过夜。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(6-氯-8-甲氧基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3-氯苯基)乙烷-1-醇(17mg，60％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.08(s,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.28(d,J＝3.5Hz,3H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),6.62(s,1H),4.83(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.94–3.87(m,1H),3.75(d,J＝14.6Hz,1H),3.18–3.04(m,1H),2.90(ddd,J＝11.8,6.8,4.9Hz,1H),2.85(dd,J＝12.6,3.4Hz,1H),2.82–2.77(m,2H),2.64(dd,J＝12.7,10.5Hz,1H)。

2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,4-二氯苯 基)乙烷-1-醇甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.89(d,J＝10.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.62(t,J＝2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),7.43–7.32(m,2H),7.26(dd,J＝8.5,3.5Hz,1H),6.99(dt,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.74(t,J＝6.3Hz,1H),3.81(dq,J＝12.9,6.7Hz,1H),3.17–2.90(m,2H),2.72(dddt,J＝38.0,18.9,13.0,6.3Hz,4H),2.46(s,1H),1.26(dd,J＝53.0,6.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.1。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(4-氯-3-(三氟甲基) 苯基)乙烷-1-醇甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),8.15(s,1H),7.87(d,J＝1.9Hz,1H),7.76–7.64(m,2H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.51(s,1H),4.93(t,J＝6.3Hz,1H),3.80–3.63(m,2H),2.95–2.66(m,4H),2.64(d,J＝5.7Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝429.1,431.1。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3-氯-5-(三氟甲基) 苯基)乙烷-1-醇甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),8.16(s,1H),7.82–7.69(m,3H),7.38(d,J＝1.7Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(m,J＝8.5Hz,1H),5.57(s,1H),4.95(t,J＝6.1Hz,1H),3.86–3.65(m,2H),2.89(m,J＝5.6Hz,1H),2.84–2.71(m,3H),2.63(t,J＝4.8Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝429.1,431.1。

3-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3-氯苯基)丙烷-1- 醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.91(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝7.6Hz,1H),7.33–7.25(m,3H),7.00(m,1H),5.58(s,1H),4.69(t,J＝6.1Hz,1H),3.61(s,2H),2.76(s,2H),2.71–2.58(m,4H),1.97–1.70(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.0,377.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸 盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.36(d,J＝8.4Hz,1H),10.65～10.58(m,1H),7.56～7.52(m,2H),7.45～7.38(m,4H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),6.51～6.43(m,1H),5.32～5.25(m,1H),4.77～4.54(m,2H),3.92～3.63(m,1H),3.55～3.41(m,2H),3.13～2.96(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝361.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基) 乙醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),7.69～7.61(m,4H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.4(d,J＝2.8Hz,1H),4.92(s,1H),3.78～3.70(m,2H),2.89～2.63(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.1。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3-(三氟甲基)苯基) 乙醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.59～7.56(m,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.41(s,1H),4.93(t,J＝5.2Hz,1H),3.78～3.70(m,2H),2.89～2.64(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇 甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),8.18(s,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.40～7.37(m,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,2H),4.84(t,J＝5.6Hz,2H),3.76～3.68(m,2H),2.91～2.62(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.0。

3-氯-5-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-羟乙基)苯 酚：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),9.84(s,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.76(s,1H),6.66～6.65(m,1H),5.24(s,1H),4.73(s,1H),2.73(s,2H),2.88～2.81(m,2H),2.73～2.63(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝377.2。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3-氯苯基)-乙胺甲酸 盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.46～7.42(m,3H),7.34～7.31(m,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.14～4.1(m,1H),3.82～3.72(m,2H),3.62(d,J＝14.0Hz 1H),3.22(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),3.08～3.05(m,1H),2.79～2.78(m,2H),2.64～2.61(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.2。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇 甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),8.39(s,H),7.59(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.42～7.33(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.84～4.81(m,1H),3.76～3.58(m,2H),2.89～2.62(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝379.2。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(2,3-二氯苯基)乙醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),7.62～7.60(m,1H),7.55～7.53(m,1H),7.41～7.37(m,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00～6.97(m,1H),5.57(s,1H),5.22～5.21(m,1H),3.78～3.77(m,2H),2.90(t,2H),2.71～2.65(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基) 乙醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(s,1H),7.47～7.45(m,3H),7.41(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.0(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,2H),3.79～3.77(m,1H),3.68(s,2H),3.07～3.04(m,1H),2.91～2.87(m,1H),2.83～2.73(m,2H),2.69～2.64(m,1H),2.45～2.42(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝427.2。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3-氯-4- 甲苯基)乙醇甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.88～10.84(m,1H),8.23(s,1H),7.42～7.39(m,2H),7.31～7.20(m,3H),7.02～6.99(m,1H),5.25(brs,1H),4.75～4.68(m,2H),3.86～3.77(m,1H),3.68～3.59(m,2H),3.20～3.05(m,2H),2.92～2.86(m,1H),2.80～2.72(m,1H),2.68～2.58(m,1H),2.46～2.41(m,1H),2.95～2.89(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝405.0。

2-(6-氯-1-(吗啉甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,4- 二氯苯基)乙烷-1-醇二盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ7.69-7.64(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.18-7.15(m,1H),5.30(br,1H),4.40-2.80(m,18H)。LCMS:[M+H]⁺＝494.5。

2-(6-氯-1-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-醇三盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.70(s,1H),7.53-7.50(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.17-7.13(m,1H),5.57-5.45(m,1H),5.32-5.23(m,1H),3.95-3.72(m,2H),3.59-3.39(m,7H),3.30-3.10(m,5H),2.95(d,J＝6.4Hz,3H),2.91-2.58(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝509.2。

2-(6-氯-4-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(2,3-二氯苯 基)乙烷-1-醇盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ10.91-10.85(m,0.49H),7.75-7.72(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.44-7.33(m,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),5.73-5.21(m,1H),4.85-4.51(m,2H),4.10-3.90(m,1H),3.86-3.54(m,2H),3.48-3.40(m,1H),3.29-3.11(m,1H),1.58–1.47(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.2。

通用方案7

化合物2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1- (3,4-二氯苯基)乙烷-1-醇的代表性合成：

向DMSO(40mL)的混合物中加入95％的NaH(704mg，27.88mmol)。将混合物在室温下搅拌15min。在室温下向其中分批加入碘化三甲基磺酸钙(6.04g，27.43mmol)。将混合物在40℃下搅拌3h。然后滴加3,4-二氯苯甲醛(4g，22.86mmol)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用氯化铵水溶液淬灭，EtOAc(3×40mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到2-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷(1.3g，产率：30.1％)。

向2-(3,4-二氯苯基)环氧乙烷(89.08mg，0.471mmol)在EtOH(10mL)中的混合物中加入((6-氯-2-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-2l4-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.428mmol)和Et₃N(130.05mg，1.29mmol)。将混合物在80℃下搅拌16h。然后将混合物浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝3:1)纯化，得到无色油状物形式的((6-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯(110mg，产率：45.9％)。该物料被直接用于下一步。LCMS:[M+H]⁺＝559.8。

向((6-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.197mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入TMSI(0.22mL，1.35mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌4h。LCMS表明反应已经完成。将混合物滴加到冰水中，然后用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层浓缩，得到粗产物，通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)进一步纯化，得到白色固体形式的2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-醇(17mg，产率：20.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),8.35(s,1H),7.60(ddd,J＝18.8,12.7,5.0Hz,2H),7.47–7.25(m,3H),7.08–6.98(m,1H),4.84(d,J＝9.2Hz,1H),3.90(s,2H),3.18–2.55(m,10H),2.40(s,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝424.0,426.0。

通用方案8

3,5-二氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺 的代表性合成

2-((3,5-二氯苯基)氨基)乙酸乙酯：将3,5-二氯苯胺(500mg，3.51mmol)、2-溴乙酸乙酯(585.6mg，3.51mmol)和DIEA(1.36g，10.52mmol)在MeCN(5mL)中的混合物加热至80℃并搅拌16h。将反应溶液浓缩，得到黄色固体形式的(3,5-二氯苯基)甘氨酸乙酯(800mg，产率：100％)。LCMS:[M+H]⁺＝248.1。

2-((3,5-二氯苯基)氨基)乙醇：向(3,5-二氯苯基)甘氨酸乙酯(800mg，3.23mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LiBH₄(2M在THF中，2.4mL，4.84mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应用饱和氯化铵淬灭，并用EtOAc萃取。将所得溶液进行真空浓缩，得到粗产物，将粗产物用硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱，得到黄色油状物形式的产物2-((3,5-二氯苯基)氨基)乙烷-1-醇(424mg，产率：67％)。LCMS:[M+H]⁺＝206.1。

2-((3,5-二氯苯基)氨基)甲基磺酸乙酯：向2-((3,5-二氯苯基)氨基)乙烷-1-醇(424mg，206mmol)和Et₃N(624.8mg，6.17mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中滴加MsCl(282.9mg，2.47mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后用水淬灭并用CH₂Cl₂萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到棕色油状物形式的2-((3,5-二氯苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(640mg，产率：100％)。LCMS:[M+H]⁺＝283.9。

3,5-二氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺：将2-((3,5-二氯苯基)氨基)甲基磺酸乙酯(116.8mg，0.41mmol)、6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(100mg，0.41mmol)和DIEA(159.2mg，1.23mmol)在DMF(2mL)中的混合物加热至70℃并搅拌16h。将反应溶液浓缩，残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄HCO₃/CH₃CN/H₂O)纯化，得到黄色固体形式的3,5-二氯-N-(2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)苯胺(25mg，产率：15％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz,2H),6.58(t,J＝2.0Hz,1H),6.21(t,J＝5.2Hz,1H),3.67(s,2H),3.26～3.21(m,2H),2.82(t,J＝6.0Hz,2H),2.74(t,J＝8.4Hz,2H),2.69～2.67(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝394.2。

3-氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺甲酸 盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),8.17(s,1H),7.39(d,J＝2.0,Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(t,J＝2.0Hz,1H),6.57～6.51(m,2H),5.84(s,1H),3.68(s,2H),3.23(d,J＝4.4Hz,2H),2.84～2.67(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.0。

4-氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺甲酸 盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),8.22(s,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝11.6Hz,2H),6.99(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),5.69(br,1H),3.68(s,2H),3.22～3.19(m,2H),2.84～2.81(m,2H),2.77～2.74(m,2H),2.69～2.68(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.2。

(6-氯-2-(2-((3-氯苯基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1- 基)甲醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),7.41(s,1H),7.40～7.24(m,1H),7.01～6.79(m,2H),6.61～6.58(m,3H),5.83(s,1H),4.76(s,1H),3.71～3.62(m,3H),3.17～3.10(m,3H),2.90～2.71(m,4H),2.47(s,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝390.3。

(6-氯-2-(2-((3,4-二氯苯基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-1-基)甲醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),7.41(s,1H),7.40～7.24(m,2H),7.01～6.99(m,1H),6.80～6.79(d,J＝2.4Hz,1H),6.61～6.58(m,1H),6.05(t,1H),4.76(s,1H),3.71～3.62(m,3H),3.17～3.10(m,3H),2.90～2.71(m,4H),2.44(s,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝426.3。

N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-3, 4-二氯苯胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),8.20(s,2H),7.46(s,1H),7.34～7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.26～7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.07～7.04(m,1H),6.88～6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.69～6.66(m,1H),6.52～6.22(m,1H),4.04～4.02(m,2H),3.20～3.16(m,3H),3.09～3.03(m,2H),2.96～2.93(m,1H),2.86～2.71(m,3H),2.54～2.52(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝423.0。

通用方案9

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯 基)乙酰胺的代表性合成：

2-溴乙酸：向2-氨基-2-(4-氯苯基)乙酸(1g，5.90mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH·H₂O(494mg，11.8mmol，2.0当量)。将反应在25℃搅拌20min。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释，用1N盐酸酸化至pH＝3–4，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到无色油状物形式的2-溴乙酸(1g，32.9％产率)。[M-H]^-＝137.0,139.0。

2-溴-N-(3-氯苯基)乙酰胺：在氩气下，向2-溴乙酸(1g，7.20mmol，1.0当量)、3-氯苯胺(1.1g，7.90mmol，1.1当量)和HATU(4g，10.80mmol，1.5当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入Et₃N(1.45g，14.40mmol，2.0当量)。将反应混合物在25℃搅拌3h，然后用H₂O(20mL)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到无色油状物形式的2-溴-N-(3-氯苯基)乙酰胺(340mg，68.5％产率)。LCMS:[M-H]^-＝246.0,248.0。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯 基)乙酰胺：向2-溴-N-(3-氯苯基)乙酰胺(48mg，0.19mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(60mg，0.25mmol，1.3当量)和K₂CO₃(186mg，1.35mmol，7.0当量)。将反应在25℃搅拌3h，然后用H₂O(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥并浓缩，通过制备型高效液相色谱法对残留物纯化，得到白色固体形式的2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(9.29mg，11.88％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.71(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.54–7.45(m,2H),7.24–7.20(m,2H),7.11(m,J＝8.3Hz,2H),4.03–3.94(m,1H),3.93–3.79(m,2H),3.42(q,J＝17.2Hz,2H),3.26(d,J＝8.9Hz,1H),3.07(d,J＝13.2Hz,1H),2.85(d,J＝5.4Hz,1H),2.68(d,J＝15.8Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝404.0,406.0。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)-2-甲基丙 酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),9.96(s,1H),7.88(t,J＝2.0Hz,1H),7.62-7.58(m,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.11-7.07(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.03-6.98(dd,J＝2,8.4Hz,1H),3.81(s,2H),2.72-2.63(m,4H),1.32(s,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝402.1,404.1。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N1-(3-氯苯基)-N3-甲基 丙二酰胺：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.82(t,J＝2.1Hz,1H),7.49(dd,J＝8.0,2.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.19(ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.72(s,1H),4.50(s,2H),3.62(s,2H),3.08(s,2H),2.87(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝431.0,433.0。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯 基)乙酰胺：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.71(s,1H),8.15(s,1H),7.72(s,1H),7.54–7.45(m,2H),7.24–7.20(m,2H),7.11(m,J＝8.3Hz,2H),4.03–3.94(m,1H),3.93–3.79(m,2H),3.42(q,J＝17.2Hz,2H),3.26(d,J＝8.9Hz,1H),3.07(d,J＝13.2Hz,1H),2.85(d,J＝5.4Hz,1H),2.68(d,J＝15.8Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝404.0,406.0。

2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯 基)乙酰胺二甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(s,1H),7.84(t,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14–7.05(m,2H),4.01(d,J＝10.1Hz,1H),3.71–3.58(m,2H),3.40–3.33(m,1H),3.27–3.17(m,2H),3.13(m,J＝2.9Hz,1H),2.92(m,J＝5.8Hz,1H),2.64(d,J＝14.3Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.1,405.1。

2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯 基)乙酰胺：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(s,1H),7.84(t,J＝1.9Hz,1H),7.45(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.25(m,2H),7.14–7.05(m,2H),4.01(d,J＝10.1Hz,1H),3.71–3.58(m,2H),3.40–3.33(m,1H),3.27–3.17(m,2H),3.13(m,J＝2.9Hz,1H),2.92(m,J＝5.8Hz,1H),2.64(d,J＝14.3Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.1,405.1。

2-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺甲 酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),9.98(s,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.01-6.99(m,1H),3.79(s,2H),3.40(s,2H),2.91-2.81(m,2H),2.74-2.73(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.2。

2-(7-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺甲 酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),10.03(s,1H),8.26(s,1H),7.88(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.02-6.99(m,1H),3.79(s,2H),3.41(s,2H),2.91-2.89(m,2H),2.74-2.73(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.2。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(4-氯-2- 羟苯基)乙酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.95(s,1H),10.50(s,1H),8.03(s,1H),7.59～7.65(m,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝10.8Hz,1H),5.63(s,1H),3.68～3.75(m,3H),3.51(d,J＝17.2Hz,1H),3.17～3.30(m,3H),3.03～3.04(m,1H),2.67～2.76(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝436.0。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2- 基)乙酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.99(s,1H),10.15(s,1H),8.0(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.46(s,2H),2.93(t,J＝5.2Hz,2H),2.72(brs,2H),2.45(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.2。

2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-(羟 甲基)吡啶-2-基)乙酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.02(brs,1H),10.11(brs,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0Hz,8.8Hz,1H),5.22(t,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),3.99-3.96(m,1H),3.50-3.40(m,2H),3.15-3.12(m,1H),2.93-2.89(m,1H),2.72-2.68(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝419.1。

2-(6-氯-1-(2-羟乙基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯- 6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(brs,1H),10.24(brs,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),4.75(t,J＝5.2Hz,1H),3.89(t,J＝6.0Hz,1H),3.70-3.58(m,4H),3.19-3.11(m,1H),2.97-2.92(m,1H),2.70～2.72(m,1H),2.55～2.54(m,1H),2.47(s,3H),1.98-1.94(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝433.2。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-(三氟甲基) 吡啶-2-基)乙酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.01(brs,1H),10.66(brs,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(br,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),3.83(s,2H),3.52(s,2H),2.95～2.92(m,2H),2.71(br,2H)。¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-64.69。LCMS:[M+H]⁺＝443.1。

2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(1-甲基-1H- 咪唑-4-基)乙酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.02(brs,1H),9.73(brs,1H),8.32(br,1H),7.42-7.38(m,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),3.94～3.90(m,1H),3.62(s,3H),3.37(d,J＝2.4Hz,1H),3.12-3.06(m,1H),2.90-2.84(m,1H),2.71-2.60(m,2H),1.40(d,J＝5.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝358.2。

2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-(2- 羟乙基)吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.02(brs,1H),10.07(brs,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.99-3.95(m,1H),3.75-3.69(m,2H),3.51-3.39(m,2H),3.15-3.11(m,1H),2.97-2.90(m,3H),2.71-2.64(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝433.1。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-2- 甲基吡啶-3-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.01(brs,1H),10.14(brs,1H),8.32-8.29(m,2H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.32-5.29(m,1H),3.81-3.70(m,3H),3.55-3.51(m,1H),3.39-3.37(m,1H),3.29-3.19(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.82-2.78(m,1H),2.77-2.58(m,1H),2.48-2.45(m,3H)。LCMS:(M+H)⁺＝419.1。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3,5-二 氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.99(brs,1H),10.43(brs,1H),8.23(s,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.18(t,J＝5.2Hz,1H),3.84～3.81(m,1H),3.73～3.70(m,2H),3.51～3.39(m,2H),3.22～3.18(m,1H),3.02～2.99(m,1H),2.83～2.76(m,1H),2.57～2.51(m,1H),2.51(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝455.1。

2-(6-氯-1-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N- (5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(t,J＝8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),4.48(br,2H),4.00(br,2H),3.80-3.31(m,4H),3.16-2.93(m,2H),2.49(s,3H),2.41-2.07(m,2H),1.94-1.87(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝459.2。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6- 环丙基吡啶-2-基)乙酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),10.45(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.27(br,1H),3.75-3.65(m,3H),3.54(d,J＝20.0Hz,1H),3.26-3.16(m,2H),3.04-3.00(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.55-2.54(m,1H),2.42-2.37(m,1H),1.08-1.04(m,1H),1.04-0.96(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝445.1。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6- 丙基吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.94(s,1H),10.49(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),5.20(t,J＝4.0Hz,1H),3.76-3.67(m,3H),3.55(d,J＝16.0Hz,1H),3.36-3.32(m,1H),3.22-3.16(m,1H),3.02-2.98(m,1H),2.78-2.74(m,3H),2.56-2.51(m,1H),1.72-1.66(m,2H),0.94(t,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝447.0。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(6-氯-5- 甲基哒嗪-3-基)乙酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(brs,1H),10.99(brs,1H),8.41(s,1H),7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),3.80-3.56(m,5H),3.04-3.01(m,2H),2.78-2.74(m,2H),2.40(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝420.1。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(6-甲氧 基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.97(s,1H),10.83(s,1H),8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),5.44-5.42(m,1H),3.96(s,3H),3.80-3.66(m,3H),3.61(d,J＝17.6Hz,1H),3.33-3.29(m,1H),3.25-3.18(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.78-2.74(m,1H),2.56-2.49(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝469.1。

通用方案10

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)-3-羟基丙 酰胺的合成代表：

3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯：将3-氯-3-氧代丙酸乙酯(2g，13.3mmol，1.0当量)和3-氯苯胺(1.7g，13.3mmol，1.0当量)溶解在DCM(10mL)中，然后加入三乙胺(2.1g，19.95mmol，1.5当量)，将混合物在室温下搅拌12h。将混合物真空浓缩，得到粗产物，将粗产物用硅胶色谱法进一步纯化，得到3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(2.57g，产率80％)。

2-溴-3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯：向3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(1.1g，4.55mmol，1.0当量)在乙酸(AcOH，5mL)中的混合物中加入Br₂(dibromine)(727.4mg，4.55mmol，1.0当量)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：PE:EA＝5:1)进一步纯化，得到2-溴-3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(1.2g，产率82.3％)。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-((3-氯苯基)氨基)-3- 氧代丙酸乙酯：向2-溴-3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(344mg，1.07mmol，1.0当量)在MeCN(5mL)中的混合物中加入6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(260.9mg，1.07mmol，1.0当量)和碳酸钾(444.3mg，3.22mmol，3.0当量)。将混合物在50℃搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。将滤液真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：PE/EA＝5:1)纯化，得到2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(532mg，产率100％)。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)-3-羟基丙 酰胺：向0℃的2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-((3-氯苯基)氨基)-3-氧代丙酸乙酯(328mg，0.73mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中缓慢加入LiBH₄(32.01mg，1.46mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌0.5h。然后将反应混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(3×60mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.07％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)-3-羟基丙酰胺(27.78mg，产率8.4％)。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(s,1H),10.12(s,1H),7.90(t,J＝2.1Hz,1H),7.52(dt,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.40–7.23(m,3H),7.11(ddd,J＝7.9,2.0,1.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.88(t,J＝5.2Hz,1H),4.01(d,J＝15.0Hz,1H),3.93(dt,J＝11.8,6.2Hz,1H),3.87–3.75(m,2H),3.49(t,J＝6.1Hz,1H),2.95(dp,J＝22.9,5.8Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝404。

通用方案11

((6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3,4-二氯苯 基)甲酮的合成代表：

((6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3,4-二氯苯 基)甲酮：向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐(45mg，190.11μmol)在TFH(10mL)中的混合物中加入3,4-二氯苯甲酸(36.31mg，190.11μmol)、HATU(144.49mg，380.23μmol)和Et₃N(38.48mg，380.23μmol)。将混合物在室温下搅拌16h。加入水，将混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，并过滤。将滤液进行真空浓缩，得到粗产物，将粗产物用制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄OH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到((6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3,4-二氯苯基)甲酮。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.21–10.81(m,1H),7.87–7.63(m,2H),7.46(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(dd,J＝30.7,8.5Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),5.63(s,1H),5.46(s,0H),5.22(s,1H),4.83–4.60(m,1H),3.89(s,1H),3.65(dt,J＝21.8,13.9Hz,2H),2.78(s,1H),2.66(d,J＝4.1Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.0,411.0。

(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3,5-二氯苯 基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.01(d,J＝107.7Hz,1H),7.73(d,J＝18.0Hz,1H),7.56(d,J＝9.7Hz,2H),7.46(d,J＝11.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,0H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.62(s,0.59H),5.49(s,0.33H),5.22(s,0.57H),4.74(d,J＝22.7Hz,0.7H),3.88(s,1H),3.66(ddd,J＝30.0,22.9,11.6Hz,2H),2.88–2.59(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.0,411.0。

(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3,4-二氯苯 基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),8.73(t,J＝5.5Hz,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.18(d,J＝6.1Hz,1H),3.93–3.80(m,1H),3.43–3.33(m,1H),3.17–3.07(m,1H),2.94–2.80(m,1H),2.59(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝408.0。

(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯苯基)甲 酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.10(s,1H),8.67(s,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.21(d,J＝6.6Hz,1H),3.89(d,J＝14.1Hz,1H),3.17–3.12(m,2H),2.95–2.81(m,1H),2.60(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.0,376.0。

(1-(2-氨乙基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯苯基) 甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(s,1H),8.86(t,J＝5.3Hz,1H),7.87(t,J＝1.9Hz,1H),7.80(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.59(ddd,J＝8.0,2.2,1.1Hz,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.98(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.46(q,J＝6.5Hz,2H),3.18–3.08(m,1H),2.88(dt,J＝12.7,6.1Hz,1H),2.59–2.54(m,2H),2.15(dt,J＝10.3,3.3Hz,1H),1.82(dq,J＝13.2,6.5Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.1,390.1。

1-((6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲 基)胍盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.43(s,1H),7.85(t,J＝6.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.60–7.50(m,3H),7.50–7.39(m,4H),7.32-7.15(m,1H),7.10(dd,J＝8.6,2.1Hz,2H),5.94(d,J＝8.2Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.73–3.49(m,4H),2.67(d,J＝6.2Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝416.1,418.1。

1-(2-(6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)乙 基)胍盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.37(s,1H),7.62–7.44(m,7H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.77(d,J＝9.8Hz,1H),5.32(t,J＝4.9Hz,1H),3.69(d,J＝13.4Hz,1H),2.67(d,J＝4.6Hz,2H),2.14(d,J＝46.3Hz,2H),1.99(p,J＝7.0,6.5Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝430.1,432.1。

(6-氯-1-(((2-羟乙基)氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2- 基)(3-氯苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.48(s,1H),7.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.59–7.47(m,4H),7.46(dd,J＝4.9,2.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),7.10(dt,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.05(dd,J＝9.6,3.7Hz,1H),3.92(dd,J＝14.3,5.2Hz,1H),3.85(t,J＝5.3Hz,2H),3.65–3.51(m,3H),3.28(t,J＝5.2Hz,1H),3.15(dt,J＝12.6,5.2Hz,1H),2.94-2.83(m,1H),2.74(dd,J＝15.6,3.9Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝418.1,420.1。

(6-氯-1-((甲氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯苯 基)甲酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(d,J＝117.8Hz,2H),3.79(s,2H),2.81(s,2H),2.40(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.1,390.1。

2-氨基-1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(3,4-二氯苯 基)乙烷-1-酮盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.12(d,J＝52.6Hz,1H),8.77(s,2H),7.93(d,J＝2.1Hz,1H),7.82–7.71(m,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.31(dd,J＝14.9,8.6Hz,1H),7.03(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.84(d,J＝30.9Hz,1H),4.93–4.74(m,2H),4.30–4.15(m,1H),3.81–3.47(m,2H),2.77–2.62(m,1H),2.36–2.09(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝408.0,410.0。

2-氨基-1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-氯-3-羟苯 基)乙烷-1-酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(d,J＝30.1Hz,1H),8.19(s,1H),7.46–7.36(m,1H),7.36–7.24(m,2H),7.07–6.93(m,2H),6.90–6.75(m,1H),5.06–4.61(m,3H),3.72(q,J＝6.8,6.3Hz,2H),2.64(d,J＝16.6Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝390.0,392.0。

2-氨基-1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-氯-3-(三 氟甲基)苯基)乙烷-1-酮盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(d,J＝76.6Hz,1H),8.78(t,J＝7.1Hz,2H),8.09(dd,J＝84.7,2.1Hz,1H),7.93–7.72(m,2H),7.41(d,J＝2.1Hz,1H),7.30(dd,J＝23.4,8.6Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.6,4.1,2.1Hz,1H),5.95(dd,J＝30.1,5.4Hz,1H),4.91–4.67(m,2H),4.32–4.11(m,1H),3.88–3.55(m,2H),2.70(dd,J＝13.5,7.7Hz,1H),2.21–2.02(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝442.0,444.0。

3-氨基-N-((6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1- 基)甲基)丙酰胺：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.62–7.46(m,3H),7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),7.08(m,J＝8.6Hz,1H),6.07(d,J＝6.8Hz,1H),3.99–3.79(m,2H),3.71–3.62(m,1H),3.61–3.52(m,1H),3.21(m,J＝6.6Hz,2H),2.79–2.70(m,2H),2.60(m,J＝11.8,6.0Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝445.1,447.1。

(6-氯-1-((二甲氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯 苯基)甲酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.59(s,1H),7.56–7.37(m,4H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.99(s,1H),3.86(m,J＝4.7Hz,1H),3.67–3.54(m,1H),3.16–3.01(m,1H),2.76(m,J＝16.5,14.5Hz,3H),2.54(s,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝402.0,404.0。

(6-氯-1-((甲氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯苯 基)甲酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(d,J＝117.8Hz,2H),3.79(s,2H),2.81(s,2H),2.40(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.1,390.1。

2-氨基-N-((6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1- 基)甲基)乙酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.26(d,J＝126.3Hz,1H),8.65(s,1H),8.02(d,J＝100.2Hz,3H),7.61–7.26(m,6H),7.09(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),5.85–5.28(m,1H),4.82–3.84(m,1H),3.68(d,J＝13.6Hz,1H),3.62–3.42(m,4H),2.67(d,J＝4.0Hz,2H)。LC-MS:[M+H]⁺＝431.1,433.1。

(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(4-氯-2,3-二羟苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H),3.77(s,2H),2.81(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝377.0,379.0。

(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(3-氯-2-羟基-4-甲苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),5.01(d,J＝117.8Hz,2H),3.79(s,2H),2.81(s,2H),2.40(s,3H)。LC-MS:[M+H]⁺＝375.0,377.0。

(3-((2-氨乙基)氨基)-5-氯苯基)(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-基)甲酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(s,1H),7.38(s,1H),7.28-7.19(m,1H),7.05(m,1H),6.80(br,1H),6.72(br,1H),6.63(m,1H),4.86(br,2H),4.65-4.07(m,1H),3.74(s,1H),3.36(m,2H),3.09(m,2H),2.85(m,2H)。LC-MS:[M+H]⁺＝403.1,405.1。

3-氨基-1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(4-氯苯基)丙 烷-1-酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.12(m,1H),8.32(m,1H),7.43-7.26(m,6H),7.02(m,1H),4.80-4.62(m,2H),4.36(br,2H),3.96-3.70(m,4H),3.17(br,2H),2.81-2.62(m,3H),2.13(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.0,390.0。

1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)-2-羟 乙基-1-酮：

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.44–7.16(m,3H),7.01(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),5.57(d,J＝29.7Hz,1H),4.79–4.45(m,2H),4.09–3.71(m,2H),2.83–2.33(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.0,411.0。

2-氨基-1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)丙 烷-1-酮盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.20～11.03(m,1H),8.36(br,3H),7.43～7.22(m,6H),7.06(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.88～4.71(m,2H),4.55～4.25(m,1H),3.92～3.42(m,2H),3.13～2.97(m,2H),2.73～2.21(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.2。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)-2-((2-羟 乙基)氨基)丙烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.06～10.92(m,1H),7.40～7.39(m,1H),7.32～7.29(m,1H),7.27～7.24(m,3H),7.19～7.13(m,1H),7.03～7.01(m,1H),4.80～4.75(t,1H),4.57～4.41(m,2H),4.01～3.79(m,1H),3.78～3.52(m,2H),3.39～3.34(m,2H),2.79～2.54(m,4H),2.43～2.38(m,2H),2.08(br,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝432.1。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)-2-(乙氨 基)丙烷-1-酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,1H),8.10(d,J＝20.0Hz,1H),7.395(d,J＝2.0Hz,1H),7.24-7.12(m,5H),6.96(d,J＝4.0Hz,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.57-4.43(m,2H),4.13-4.03(m,1H),3.91–3.54(m,2H),3.25–3.11(m,2H),2.96–2.87(m,2H),2.73–2.61(m,2H),2.33–2.11(m,1H),1.45–1.09(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝416.1。

2-((2-氨乙基)氨基)-1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3- (4-氯苯基)丙烷-1-酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.21(s,1H),8.41(br,1H),7.42～7.39(m,1H),7.33～7.14(m,5H),7.04～7.01(m,1H),4.80～4.74(m,1H),4.57～4.40(m,1H),4.03～3.89(m,1H),3.79～3.48(m,2H),2.82～2.55(m,7H),2.45～2.40(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝431.1。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)丙烷-1- 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.28～7.74(m,1H),7.45～7.41(m,1H),7.26～7.09(m,6H),4.81～4.54(m,1H),3.97～3.72(m,2H),3.04～2.97(m,2H),2.78～2.66(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝373.1。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)丙烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64～8.61(m,1H),8.09～7.84(br,1H),7.79～7.75(m,2H),7.61～7.53(m,1H),7.45～7.41(m,1H),7.24～7.21(m,1H),7.13～7.10(m,1H),4.80～4.59(m,2H),3.97～3.75(m,2H),3.16～3.11(m,2H),2.85～2.73(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝408.1。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶- 3-基)丙烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11～11.04(m,1H),8.83～8.81(m,1H),8.26(br,1H),8.16～8.11(m,1H),7.89～7.82(m,1H),7.43(s,1H),7.35～7.31(m,1H),7.04～7.02(m,1H),4.68(s,2H),4.52(s,1H),3.83～3.74(m,3H),2.99～2.94(m,2H),2.76～2.63(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝423.2。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-((4-氯苯基)氨基)乙 酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.08(s,1H),7.46(s,1H),7.35-7.33(m,1H)，7.10-7.02(m,3H),6.70-6.65(m,2H),5.91-5.87(m,1H),4.76-4.71(m,2H),4.07-4.02(m,2H),3.84-3.80(m,2H),2.79-2.67(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.2。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-4-(2-羟乙基)苯基) 甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.18～10.87(m,1H),7.51～7.46(m,1H),7.38～7.30(m,2H),7.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.82～4.63(m,3H),3.96～3.65(m,4H),2.93～2.90(m,2H),2.75(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.2。

(4-丁苯基)(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.16-10.86(m,1H),7.45(s,1H),7.38-7.28(m,5H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.80-4.59(m,2H),3.96-3.62(m,2H),2.75(br s,1H),2.64(t,J＝7.6Hz,2H),1.62-1.54(m,2H),1.37-1.28(m,2H),0.91(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝367.2。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-4-(3-羟丙基)苯基) 甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.16-10.84(m,1H),7.54-7.26(m,5H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.81-4.56(m,3H),3.96(s,1H),3.62(br s,1H),3.49-3.42(m,2H),2.80-2.75(m,4H),1.78-1.70(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.2。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.17-10.83(m,1H),7.89-7.72(m,4H),7.46(s,1H),7.37-7.26(m,1H),7.06-7.01(m,1H),4.85-4.59(m,2H),3.99-3.56(m,2H),2.79-2.66(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝379.2。

(4-(3-氨丙基)-3-氯苯基)(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基) 甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.26(br,1H),7.47～7.43(m,3H),7.34～7.32(m,2H),6.99(s,1H),4.80～4.59(m,2H),3.95～3.47(m,3H),2.95～2.56(m,6H),1.69～1.62(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝402.1。

(6-氯-4-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.23～10.89(m,1H),7.56～7.27(m,6H),7.28～6.87(m,1H),6.64～6.59(m,0.5H),5.07～5.02(m,0.5H),4.74～4.43(m,2.5H),3.81～3.71(m,1.5H),3.56(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),3.17～3.02(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.1。

(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.14～10.89(m,1H),7.56～7.27(m,6H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.63～4.74(m,2H),3.89～3.87(m,1H),3.80～3.57(m,2H),2.80～2.73(m,1H),2.65(d,J＝4.4Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.1。

(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.17～10.86(m,1H),7.58～7.25(m,6H),7.07(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.80(dd,J＝9.2,4.0Hz,0.8H),4.86～4.56(m,1.2H),3.69～3.44(m,4H),2.83～2.65(m,2H),2.20～1.96(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.3。

6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-N-甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰 胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.04～10.74(m,1H),8.18(s,1H),7.62～7.34(m,6H),7.09～7.07(m,1H),5.94(s,0.8H),5.12～4.82(m,0.3H),3.83～3.59(m,1.8H),2.78～2.69(m,5.3H)。LCMS:[M+H]⁺＝402.1。

6-氯-2-(3-氯苯甲酰基)-N-(2-羟乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 1-甲酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.59-7.45(m,5H),7.40-7.30(m,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.06(s,1H),4.00-3.95(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.69-3.62(m,2H),3.48-3.35(m,3H),2.91-2.76(m,2H).LCMS:[M+H]⁺＝432.2。

(5-氯-2,3-二羟苯基)(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.13～10.86(m,1H),7.43～7.28(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.63(s,1H),4.81～4.46(m,2H),3.94～3.52(m,2H),2.73～2.68(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝377.0。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-4,5-二羟苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11(br,1H),10.11(s,1H),9.62(s,1H),7.45(d,J＝2Hz,1H),7.34(d,J＝8Hz,1H),7.05～7.02(m,1H),6.91～6.84(m,2H),4.71(s,2H),3.72(br,2H),2.74(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝377.0。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(4-氯-3-羟苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.16～10.84(m,1H),10.59(br,1H),7.46～7.27(m,3H),7.05～6.87(m,3H),4.79～4.62(m,2H),4.04～3.62(m,2H),2.74～2.68(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝361.0。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-羟基-4-(三氟甲基)苯 基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.18～10.84(m,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(s,1H),7.37～7.30(m,1H),7.06～6.98(m,3H),4.82～4.55(m,2H),3.97～3.60(m,2H),2.78～2.73(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.1。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-羟基-5-(三氟甲基)苯 基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.17～10.86(m,1H),10.52(s,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.38～7.28(m,1H),7.19(d,J＝11.2Hz,2H),7.11(s,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),4.83～4.60(m,2H),3.98～3.61(m,2H),2.74(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.1。

(6-氯-4-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-5-羟苯 基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.21～10.90(m,1H),10.06(br,1H),7.55～7.51(m,1H),7.35～7.27(m,1H),3.90(d,J＝1.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),5.01～4.40(m,3.5H),3.80～3.42(m,2.5H),3.12～3.02(m,1H)。LCMS:[M-H]^-＝389.1。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-5-羟基-4-甲苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.16～10.83(m,1H),10.20(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.35～7.28(m,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),6.86～6.78(m,1H),4.78～4.58(m,2H),3.93～3.59(m,2H),2.74～2.71(m,2H),2.21(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.1。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3,4-二氯-5-羟苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.16～10.82(m,1H),7.46(s,1H),7.45～7.30(m,1H),7.13(s,1H),7.05～6.98(m,2H),4.79～4.60(m,2H),3.94～3.62(m,2H),2.74(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.0。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-4-(羟甲基)苯基)甲 酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.17～10.84(m,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.50～7.45(m,3H),7.36～7.29(m,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.52～4.82(m,2H),4.61(s,2H),3.96～3.62(m,2H),2.75(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.2。

N-(3-氯-5-(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羰基)苯基)甲磺酰 胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.17～10.87(m,1H),7.46(d,J＝1.6Hz,1H),7.37～7.33(m,2H),7.23～7.20(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.81～4.60(m,2H),3.96～3.62(m,2H),3.10(s,3H),2.51(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝438.0。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-5-(2-羟乙基)苯基) 甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.16～10.86(m,1H),7.46～7.44(m,2H),7.34～7.26(m,3H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.82～4.60(m,3H),3.96～3.62(m,4H),2.78～2.73(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.1。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.20～10.83(m,1H),7.87(d,J＝8.0,Hz,2H),7.71(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(s,1H),7.38～7.27(m,1H),7.07～7.02(m,1H),4.86～4.55(m,2H),4.01～3.59(m,2H),2.80～2.74(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝379.1。

(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-5-羟苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.16～10.86(m,1H),10.21(br,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.36～7.30(m,1H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.90～6.76(m,3H),4.79～4.55(m,2H),3.94～3.60(m,2H),3.32～2.72(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝361.1。

2-氨基-1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(3-氯-5-羟苯 基)乙酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.08～11.02(m,1H),9.92(br,1H),7.42～7.40(m,1H),7.32～7.29(m,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.90～6.82(m,1H),6.73～6.64(m,2H),4.92～4.39(m,3H),4.04～3.65(m,2H),2.69～2.62(m,1H),2.33～2.26(m,1H),2.19(br,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝390.0。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟丙 烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.08～10.96(m,1H),7.41～7.27(m,6H),7.02(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.84～4.72(m,2H),4.46～3.78(m,4H),3.52(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),2.67～2.62(m,1.2H),2.29～2.24(m,0.8H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.3。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(4-氯苯基)-3-羟丁 烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.08～10.96(m,1H),7.43～7.28(m,6H),7.02～6.99(m,1H),4.92～4.42(m,3H),4.17～4.09(m,1H),4.01～3.99(m,1H),3.85～3.80(m,2H),2.68～2.62(m,1H),2.28～2.24(m,1H),1.11～1.07(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.2。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(4-氯苯基)-4-羟丁 烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.07～10.95(m,1H),7.40～7.28(m,6H),7.02(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),4.89～4.42(m,3H),4.33～3.21(m,1H),3.93～3.68(m,2H),3.32～3.29(m,2H),2.68～2.62(m,1H),2.27～2.07(m,2H),1.76～1.69(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.3。

1-(1-(氨甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(4-氯苯 基)-2-羟基乙酮盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.40～11.05(m,1H),8.58～8.14(m,3H),7.55～7.05(m,7H),8.56～8.47(m,1H),5.85～5.57(m,2H),4.77～4.11(m,1H),3.44～3.38(m,1H),3.29～3.16(m,1H),2.68～2.59(m,1H),2.47～2.33(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝404.0。

1-(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-2-(4-氯苯 基)-2-羟基乙酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.09～10.91(m,1H),7.44～7.24(m,6H),7.06～7.00(m,1H),6.17～6.40(m,3H),5.11～4.12(m,1H),4.21～4.11(m,1H),3.82～3.66(m,2H),3.44～3.05(m,1H),2.66～2.19(m,2H)。LCMS:[M-H]^-＝405.0。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)-2,3-二羟 基丙烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.06～11.01(m,1H),7.43～7.08(m,6H),7.05(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.59(br,1H),5.15～5.12(m,1H),4.92～4.52(m,4H),3.90～3.66(m,2H),2.76～2.61(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝405.0。

1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(3-氯苯基)-2,3-二羟 基丙烷-1-酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.05～11.00(m,1H),7.42～7.23(m,6H),7.04(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.54～5.52(m,1H),5.17～5.11(m,1H),4.89～4.48(m,4H),3.87～3.63(m,2H),2.74～2.60(m,2H).LCMS:[M+H]⁺＝405.0。

2-氨基-N-(3-氯-5-(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羰基)苯基) 乙酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.22～10.90(m,1H),8.32(br,1H),7.91(s,1H),7.70～7.62(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.05(d,J＝7.6Hz,1H),4.82～4.60(m,2H),3.62(s,2H),3.44(s,2H),2.76(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝417.2。

3-氨基-N-(3-氯-5-(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-羰基)苯基) 丙酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.25～10.96(m,1H),8.41(s,1H),7.88(s,1H),7.62～7.58(m,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.37～7.30(m,1H),7.20(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.82～4.59(m,2H),3.95～3.62(m,2H),2.98(s,2H),2.76(s,2H),2.62(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝431.2。

(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(2,3-二氯苯 基)甲酮甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.23～10.92(m,1H),8.50(s,0.2H),7.87～7.66(m,1H),7.54～7.29(m,4H),7.11～7.04(m,1H),5.69～4.84(m,2H),4.60～3.85(m,2H),3.73～3.41(m,2H),2.81～2.59(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝409.2。

(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)(3-氯-4-羟基- 5-甲苯基)甲酮：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11(br,1H),8.44(s,0.59H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.34～7.29(m,1H),7.19(s,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.0Hz,3H),5.69～5.0(m,1H),3.84(s,2H),3.35(s,2H),2.68(s,2H),2.22(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝405.3。

2-氨基-1-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2-(2,4-二氯苯 基)乙烷-1-酮甲酸盐 ¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ7.68-7.57(m,1H),7.38-7.14(m,4H),7.03-6.98(m,1H),5.55-5.49(m,1H),5.00-4.95(m,1H),4.73-4.63(m,1H),4.24-3.60(m,2H),2.78-2.00(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝410.0。

2-氨基-1-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-2- (3,4-二氯苯基)乙烷-1-酮甲酸盐 ¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄):δ8.09-8.07(m,1H),7.94-7.10(m,6H),5.90-5.67(m,2H),4.05-3.31(m,4H),3.01-1.54(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝439.9。

1-(2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,4-二氯 苯基)-2-氧代乙基)胍甲酸盐 ¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄):δ8.51(brs,1H),7.69-6.99(m,6H),6.07-5.62(m,2H),4.10-4.04(m,1H),3.56-3.50(m,1H),3.31-2.15(m,2H),1.75-1.38(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝466.0。

通用方案12

(N-(3-(3-氨基丙酰胺)-5-氯苄基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-2-甲酰胺的合成代表：在25℃下，向3-氨基-5-氯苯甲腈(1.0g，6.55mmol，1.0当量)、3-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(1.24g，6.55mmol，1.0当量)和HATU(2.98g，7.86mmol，1.2当量)在DMF(15mL)中的溶液中加入DIEA(2.5g，19.65mmol，3.0当量)。然后将反应混合物在25℃搅拌1h。TLC显示3-氨基-5-氯苯甲腈被完全消耗，并形成一个新点。将反应混合物用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法(洗脱剂：PE/EA＝5/1–3/1)纯化，得到黄色固体形式的(3-((3-氯-5-氰基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，产率：70.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.42(s,1H),7.98(d,J＝1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.71–7.67(m,1H),6.90(t,J＝5.2Hz,1H),3.32(s,2H),3.22(dd,J＝12.8,6.8Hz,2H),1.37(s,9H)。

向(3-((3-氯-5-氰基苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.54mmol，1.0当量)在甲醇(10.0mL)中的溶液中加入雷尼镍(180mg，3.08mmol，2.0当量)和NH₃·H₂O(0.1mL)。在H₂条件下，将反应在25℃搅拌4h。LCMS显示起始材料消耗完全，并且检测到了期望的产品质量。将反应混合物过滤，并真空浓缩，得到黄色油状物形式的(3-((3-(氨甲基)-5-氯苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(460mg，产率：90.9％)。LCMS:[M+H]⁺＝328.1。

在0℃下，向(3-((3-(氨甲基)-5-氯苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.73mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入三乙胺(221mg，2.2mmol，3.0当量)和双(三氯甲基)碳酸酯(65.0mg，0.22mmol，0.3当量)。30min后，向反应混合物中加入6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(178mg，0.73mmol，1.0当量)。然后将反应混合物在25℃搅拌3h。LCMS显示起始材料消耗完全，并且检测到了期望的产品质量。将反应用水(20mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相真空浓缩。然后残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的(3-((3-氯-5-((6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，产率：31.7％)。LCMS:[M+H-100]⁺＝460.1。

向(3-((3-氯-5-((6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺)甲基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.10mmol，1.0当量)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中加入HCl/二氧六环(1.0mL，4.0M)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物真空浓缩。将所得残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到浅黄色固体形式的N-(3-(3-氨基丙酰胺)-5-氯苄基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺(13.30mg，产率：27.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(s,1H),10.53(s,1H),8.41(s,2H),7.72(s,1H),7.46–7.25(m,4H),7.01(d,J＝13.6Hz,2H),4.59(s,2H),4.22(d,J＝4.8Hz,2H),3.70(s,2H),3.01(s,2H),2.74–2.61(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝460.1。

N-(3-(3-氨基丙酰胺)-4-氯苄基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-甲酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.09(s,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),7.45–7.34(m,3H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.23(d,J＝5.5Hz,2H),3.69(t,J＝5.5Hz,2H),2.99(t,J＝6.6Hz,2H),2.72–2.57(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝460.1,462.1。

N-(3-(2-氨基乙酰胺)-4-氯苄基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-甲酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.07(s,1H),8.13(d,J＝27.5Hz,2H),7.46–7.35(m,3H),7.30(d,J＝8.6Hz,1H),7.08–7.02(m,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,0H),4.57(s,2H),4.24(d,J＝5.6Hz,2H),3.69(t,J＝5.6Hz,2H),3.43(s,2H),2.68(t,J＝5.4Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝446.1,448.1。

1-(氨甲基)-6-氯-N-(3-氯苯基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰 胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19(s,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(s,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.10–6.96(m,2H),5.37(s,1H),4.36(d,J＝11.5Hz,1H),3.20(s,2H),3.15–3.05(m,1H),2.69(d,J＝17.5Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝389.0,391.0。

N-(3-(3-氨基丙酰胺)-5-氯苄基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-甲酰胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.18(s,1H),10.53(s,1H),8.41(s,2H),7.72(s,1H),7.46–7.25(m,4H),7.01(d,J＝13.6Hz,2H),4.59(s,2H),4.22(d,J＝4.8Hz,2H),3.70(s,2H),3.01(s,2H),2.74–2.61(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝460.1,462.1。

1-(氨甲基)-6-氯-N-(3-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰 胺甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.28(s,1H),8.38(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.38–7.24(m,5H),7.06(d,J＝7.2Hz,1H),5.40(s,1H),4.30(s,2H),4.19(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(s,1H),3.17(dd,J＝38.4,22.4Hz,4H),2.75–2.54(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.1,405.1。

6-氯-N-(2-氯苯基)-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰 胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.15(s,1H),8.71(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.48-7.00(m,7H),5.98(brs,1H),5.25(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.43(d,J＝13.2Hz,1H),4.00-3.79(m,2H),3.30-3.15(m,2H),2.73-2.71(m,2H)。LCMS:[M-H]^-＝388.1。

通用方案13

6-氯-N-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲脒盐酸盐(6- chloro-N-(4-chlorophenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-2(9H)- carboximidamide hydrochloride)的代表性合成：

N-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲脒：在室温下，向4-氯苯胺(500mg，3.92mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入二(1H-咪唑-1-基)亚胺(di(1H-imidazol-1-yl)methanimine)(757mg，4.7mmol)，并搅拌16h。将反应悬浮液浓缩，并通过硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到白色固体形式的N-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲脒(300mg，产率：35％)。

6-氯-N-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲脒盐酸盐：向N-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-甲脒(100mg，0.45mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(94mg，0.45mmol)和NaHCO₃(190mg，2.26mmol)。将反应混合物在65℃下氩气下搅拌4h，然后倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相0.1％TFA/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的6-氯-N-(4-氯苯基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲脒(盐酸盐，28.15mg，产率：17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.36(d,J＝5.2Hz,1H),10.22～10.17(m,1H),8.21(s,2H),7.52～7.48(m,3H),7.36～7.31(m,3H),7.07(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),4.79(s,2H),3.90～3.87(m,2H),2.89(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝359.1。

6-氯-N-(4-氯苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲脒盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.37(s,1H),8.72(s,1H),8.03(s,2H),7.50(d,J＝2.4Hz,1H),7.45～7.40(m,4H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(dd,J＝1.6,10.0Hz,2H),4.73(s,2H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),3.85～3.82(m,2H),2.83(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝373.2。

6-氯-N-(3,4-二氯苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲脒盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.29(s,1H),8.55(s,1H),7.96(s,2H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(s,1H),7.38～7.33(m,2H),7.08～7.05(m,1H),4.70(s,2H),4.51～4.49(d,J＝5.2Hz,2H),3.82(t,2H),2.82(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝407.0。

通用方案14

在0℃下，向芳基胺在无水DCM中的溶液中缓慢加入氯磺酸。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温1h。通过过滤收集沉淀物，并在高真空下干燥。将该固体悬浮在甲苯中，并加入五氯化磷。将混合物在100℃下搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。将固体残留物用甲苯洗涤三次。将滤液蒸发，并在真空下干燥。在下一步中使用未纯化的粗制磺酰氯(sulfamonyl chloride)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(tryptoline)(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在DCM中的混合物中加入磺酰氯(以上制备的，1.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌12h，浓缩，并用硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率15％-70％)。

6-氯-N-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-磺酰胺的代表性 合成(PCT国际申请号2002050041，2002年6月27日)：

在0℃下，向(4-氯苯基)甲胺(1.374g，12mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中缓慢加入氯磺酸(0.266mL，4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后升温至室温1h。通过过滤收集沉淀物，并在高真空下干燥。将该固体悬浮在甲苯(6mL)中，并加入五氯化磷(833mg，4mmol)。混合物在100℃搅拌2h，然后冷却至室温并过滤。将固体残留物用甲苯(3×5mL)洗涤。将滤液蒸发并在高真空下干燥。在下一步中使用未纯化的粗制磺酰氯(0.864g，3.6mmol，90％)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(48.6mg，0.2mmol)和DIPEA(0.104mL，0.6mmol)在DCM(2mL)中的混合物中加入磺酰氯(以上制备的，58mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，浓缩并通过硅胶快速色谱法纯化，得到6-氯-N-(4-氯苄基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-磺酰胺(5.4mg，产率13％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.90(s,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(d,J＝2.5Hz,2H),7.20(s,1H),7.19(d,J＝6.3Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),4.43(s,2H),4.17(s,2H),3.62(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(td,J＝5.8,4.9,2.8Hz,2H)。

通用方案15

化合物6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺(目 标物-A4-1)的合成代表：

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸：向2-氨基-3-(5-氯-1H-吲哚-3-基)丙酸(979mg，4.1mmol，1.0当量)、H₂SO₄(410mg，4.18mmol，1.02当量)在H₂O(16mL)中的混合物中加入30％甲醛(1.6mL)。将混合物在室温下搅拌16h。用LC-MS监测反应。用NH₃·H₂O将酸碱度调节至6–7，然后收集固体，并用H₂O洗涤，得到灰白色固体形式的6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸：(1.08g，产率：100％)。LCMS:[M+H]⁺＝250.1。

2-(叔丁氧羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸：将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(1.08g，4.32mmol，1.0当量)、Boc₂O(1.4g，6.48mmol，1.5当量)、1NNaOH水溶液在THF/i-PrOH(80mL/80mL)中的混合物在室温下搅拌4h。通过LC-MS监测反应。将溶液在减压下浓缩，并用1N HCl水溶液将pH调节至7，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层合并，并用水(2×50mL)洗涤，然后用盐水(2×50mL)洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物用石油醚:乙酸乙酯(100:1)洗涤，得到灰白色固体形式的2-(叔丁氧基羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(2.05g，100％)。LCMS:[M+H]⁺＝360.1。

6-氯-3-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧 酸叔丁酯：将2-(叔丁氧羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸(350mg，1mmol，1.0当量)、4-氯苯胺(153mg，1.2mmol，1.2当量)、HATU(570mg，1.5mmol，1.5当量)和DIEA(387mg，3mmol，3.0当量)在DMF(3mL)中的混合物在室温搅拌16h。通过LC-MS监测反应，用H₂O淬灭，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(石油醚:EtOAc＝3:1)纯化，得到浅黄色固体形式的6-氯-3-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧酸叔丁酯(22mg，产率：5％)。

6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺：将6-氯-3-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧酸叔丁酯(22mg，0.048mmol，1.0当量)在4N HCl/二氧六环(4mL)中的溶液在室温下搅拌1h。通过LC-MS监测反应。将溶液浓缩，并通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄OH/MeCN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺(4.37mg，产率：25％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.66–7.62(m,2H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.35–7.32(m,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–7.00(m,1H),4.15–4.05(m,2H),3.76–3.72(m,1H),3.11–3.06(m,1H),2.90–2.83(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.1。

6-氯-N-(3-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.95(br,1H),10.13(br,1H),7.92(t,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.58(m,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.11(m,1H),7.02–6.99(m,1H),4.00(s,2H),3.70–3.64(m,1H),2.97–2.92(m,1H),2.85(br,1H),2.78–2.72(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.1。

6-氯-N-(4-氯苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):10.91(br,1H),8.48(t,J＝6.0Hz,1H),7.41–7.27(m,6H),7.01–6.98(m,1H),4.31(d,J＝6.0Hz,2H),3.95–3.92(m,2H),3.53–3.49(m,1H),2.90–2.85(m,1H),2.70–2.64(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.1。

6-氯-N-(3-氯苄基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-甲酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(br,1H),8.52(br,1H),7.41–7.23(m,6H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),4.33(d,J＝6.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.53(br,1H),2.90–2.88(m,1H),2.71–2.65(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝374.1。

通用方案16

化合物3,4-二氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙 基)苯胺的代表性合成：

3-(3,4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮：向3,4-二氯苯胺(800mg，4.94mmol)和K₂CO₃(1.7g，12.35mmol)在MeCN(10mL)中的悬浮液中加入氯甲酸氯乙酯(2-chloroethylcarbonochloridate)(883mg，6.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后在80℃下搅拌16h。将反应混合物倒入H₂O中，收集所得沉淀物，用H₂O洗涤并真空干燥，得到白色固体形式的3-(3,4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮(600mg，产率：52％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.55～7.53(m,1H),4.43(t,J＝16Hz,2H),4.04(t,J＝15.6Hz,2H)。

3,4-二氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺：将3-(3,4-二氯苯基)噁唑烷-2-酮(50mg，0.22mmol)和6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚在DMSO(1mL)中的混合物在120℃下搅拌16h。将反应混合物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄HCO₃/CH₃CN/H₂O)纯化，得到黄色固体形式的3,4-二氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)苯胺(18.8mg，产率：22％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.91(d,J＝5.2Hz,1H),7.37(d,J＝5.6Hz,1H),7.29～7.21(m,2H),6.98(s,1H),6.78(d,J＝4.4Hz,1H),6.59(s,1H),5.99(s,1H),3.65(d,J＝5.2Hz,2H),3.21(s,2H),2.80～2.66(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝394.0。

N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-4-(三氟甲基) 苯胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),7.26～7.38(m,4H),6.98～7.00(m,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(s,1H),3.68(s,2H),3.26(s,2H),2.68～2.84(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝394.0。

通用方案17

在0℃下，向2-溴乙酰氯(1.0当量)和DMAP(0.1当量)在无水DCM中的溶液中缓慢加入芳基胺(1.0当量)，并在0℃下搅拌3h。然后将混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体形式的2-溴乙酰胺，将2-溴乙酰胺不经进一步纯化直接进入下一步(产率80％)。向1,2,3,4-四氢-9H-吡啶[3,4-b]并吲哚(1.0当量)和DIPEA(3.0当量)在无水THF中的溶液中加入2-溴乙酰胺(1.2当量)，并加热至回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，得到所需产物(产率35％-80％)。

2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,22(5), 1985-1988；2012)：

向0℃的4-氯苯胺(256mg，2mmol)和4-二甲氨基吡啶(25mg，0.2mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液中缓慢加入2-溴乙酰氯(0.166mL，2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到白色固体形式的2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺，将其直接用于下一步，无需进一步纯化(400mg，1.6mmol，80％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.15(s,1H),7.54–7.45(m,2H),7.41–7.30(m,2H),4.04(s,2H)。

2-(6-氯-8-氟-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰 胺(PCT国际申请号2008025694，2008年3月6日)：

向6-氯-8-氟-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(39mg，0.15mmol)和DIPEA(0.08mL，0.45mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中加入2-溴-N-(4-氯苯基)乙酰胺(45mg，0.18mmol)，并加热至回流2h。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，得到2-(6-氯-8-氟-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(4-氯苯基)乙酰胺(20mg，0.0525mmol，35％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.58–7.48(m,2H),7.32–7.17(m,3H),6.98–6.83(m,1H),3.85(t,J＝2.4Hz,1H),3.40(d,J＝1.1Hz,4H),3.02(t,J＝5.7Hz,2H),2.88–2.75(m,1H)。

通用方案18

5-氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-6-甲基吡 啶-2-胺的代表性合成：

2-氯-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺：在N₂下，向5-氯-6-甲基吡啶-2-胺(500mg，3.51mmol)和Et₃N(1.2g，11.57mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的0℃溶液中滴加2-氯乙酰氯(436mg，3.86mmol)。将反应在室温下搅拌3h。然后将反应溶液用盐水(2×10mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝5:1洗脱，得到白色固体形式的2-氯-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(500mg，产率：65％)。LCMS:[M+H]⁺＝219.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2- 基)乙酰胺：将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(150mg，0.62mmol)、2-氯-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(149mg，0.68mmol)、DIEA(399mg，3.08mmol)和NaI(115mg，0.62mmol)在DMF(3mL)中的混合物在50℃下搅拌16h。然后将反应溶液倒入水中，收集所得沉淀物，得到白色固体形式的2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(210mg，产率：87％)。LCMS:[M+H]⁺＝389.0。

5-氯-N-(2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-6-甲基吡 啶-2-胺：向2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(170mg，0.44mmol)在无水THF(10mL)的溶液中滴加BH₃/THF(1M，1.75mL，1.75mmol)。将反应在50℃下搅拌16h，并用饱和NH₄Cl淬灭。加入EtOAc(20mL)，所得混合物用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄HCO₃/H₂O/MeCN)纯化，得到白色固体形式的2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(35.04mg，产率：21％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.93(s,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.54(t,J＝5.6Hz,1H),6.38(d,J＝8.8Hz,1H),3.67(s,2H),3.45～3.40(m,2H),2.81(t,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.4Hz,2H),2.67(t,J＝5.2Hz,2H),2.33(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝375.1。

5-氯-N2-(2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基) 吡啶-2,6-二胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.54(brs,1H),11.17(brs,1H),7.57-7.37(m,4H),7.14-7.11(m,1H),6.00-5.98(m,1H),4.91-4.89(m,1H),3.93～3.02(m,8H),1.72(d,J＝5.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝390.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-乙氧基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(brs,1H),7.41-7.29(m,3H),7.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.68(d,J＝4.8Hz,1H),6.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),4.33-4.24(m,2H),3.74-3.60(m,2H),3.35-3.13(m,2H),3.14-2.43(m,6H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝435.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-甲氧基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(brs,1H),7.41-7.29(m,3H),7.00(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),6.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.75～4.72(m,1H),3.82(s,3H),3.75-3.50(m,3H),3.43-3.38(m,2H),3.17-3.11(m,1H),2.91-2.70(m,4H),2.50-2,40(s,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝421.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(甲氨基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.84(brs,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.24(t,J＝5.6Hz,1H),5.95-5.93(m,1H),5.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.75-4.72(m,1H),3.75-3.57(m,3H),3.17-3.10(m,1H),2.91-2.86(m,1H),2.79-2.67(m,6H),2.50-2.43(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝420.2。

(3-氯-6-((2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基) 氨基)吡啶-2-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(brs,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,H),7.39(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(br,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,1H),4.86-4.84(m,1H),4.44(d,J＝4.8Hz,2H),3.85-3.82(m,1H),3.48-3.44(m,2H),3.10-3.07(m,2H),2.83-2.76(m,2H),2.70-2.66(m,2H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝405.2。

2-(6-氯-2-(2-((5-氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)乙烷-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(brs,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),6.54-6-50(m,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),4.76(br,1H),3.89-3.86(m,1H),3.67-3.53(m,4H),3.13-3.08(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.77-2.63(m,4H),2.32(s,3H),1.92～1.85(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝419.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟 甲基)吡啶-2-胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(brs,1H),8.25(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),6.82(d,J＝9.2Hz,1H),3.67(brs,2H),3.50-3.45(m,2H),2.84-2.80(m,2H),2.76-2.72(m,2H),2.68-2.66(m,2H)。

¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d6):δ-64.71LCMS:[M+H]⁺＝429.1。

(6-氯-2-(2-((3,5-二氯吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4- b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.84(brs,1H),8.21(brs,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝2.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),6.68-6.66(m,1H),3.78～3.60(m,3H),3.56～3.44(m,2H),3.18～3.12(m,1H),2.90～2.86(m,1H),2.81～2.67(m,3H),2.47～2.43(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝427.0。

(6-氯-2-(2-((5-氯-2-甲基吡啶-3-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.87(brs,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),5.47(t,J＝4.8Hz,1H),4.86-4.83(m,1H),3.77-3.65(m,3H),3.23-3.13(m,3H),3.92-2.85(m,3H),2.76-2.72(m,1H),2.50-2.45(m,1H),2.28(s,3H)。LCMS:(M+H)⁺＝405.1。

(6-氯-2-(2-((3,5-二氯-6-甲基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.83(brs,1H),8.15(s,1H),7.68(s,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.56(t,J＝5.2Hz,1H),3.81～3.77(m,1H),3.74～3.70(m,1H),3.67～3.61(m,1H),3.56～3.46(m,2H),3.18～3.09(m,1H),2.91～2.88(m,1H),2.80～2.70(m,3H),2.50～2.44(m,1H),2.36(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝441.3。

(6-氯-2-(2-((3,5-二氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.50(s,1H),10.85-10.51(m,1H),8.15(s,1H),7.62-7.55(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),5.81-5.67(m,1H),4.87-4.81(m,1H),4.27-3.53(m,8H),3.02(br,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝495.1。

(6-氯-2-(2-((6-乙基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.86(s,1H),8.26(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(s,1H),7.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),3.74-3.63(m,3H),3.47(d,J＝4.8Hz,2H),3.15-3.11(m,1H),2.92-2.89(m,1H),2.81-2.64(m,5H),2.45-2.33(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝453.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-4-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)- 6-乙基吡啶-2-胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.61-8.39(m,1H),7.49(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.10-3.90(m,2H),3.62(t,J＝6.0Hz,2H),3.31-3.29(m,2H),3.08-3.04(m,2H),2.70-2.65(m,3H),1.39(d,J＝6.4Hz,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝403.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(二甲氨基)甲基)-4-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.54-7.44(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),3.90-3.80(m,1H),3.56-3.45(m,2H),3.20-2.99(m,2H),2.93-2.68(m,4H),2.51(br,1H),2.45-2.35(m,6H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝500.1。

(6-氯-2-(2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.24(brs,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),7.06-7.01(m,2H),6.83(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),4.13(brs,1H),3.91-3.88(m,2H),3.53-3.43(m,1H),3.39(t,J＝6.0Hz,2H),3.23-3.18(m,1H),3.14-3.07(m,2H),2.99-2.88(m,1H),2.72-2.68(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝458.1。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(四氢呋喃-2-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.28(brs,1H),7.40(dd,J＝16.0Hz,5.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.28-4.22(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.91-3.78(m,2H)3.67-3.58(m,1H),3.53-3.49(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.12-2.93(m,3H),2.74-2.65(m,1H),2.36(s,3H),2.23-2.17(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.89-1.85(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝445.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.25(brs,1H),7.57-7.52(m,2H),7.29(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.74-6.69(m,1H),4.32-4.14(m,1H),4.05-3.84(m,2H),3.75-3.60(m,3H),3.38-3.34(m,1H),3.30-2.76(m,3H),1.43-1.35(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝475.0。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-乙基吡啶-2-基)氨基)乙基)-4-甲基-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.35(brs,1H),7.54(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.09-7.05(m,1H),6.42-6.36(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.09-3.92(m,2H),3.79–3.70-3.35(m,3H),3.30-3.10(m,1H),2.90(br,1H),2.71-2.64(m,2H),1.43-1.36(m,3H),1.14(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]+＝433.1。

6-((2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)氨基)- N,N,2-三甲基烟酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.40(brs,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),4.74-4.71(m,1H),3.82-3.74(m,3H),3.62-3.42(m,2H),3.41-3.32(m,1H),3.05-3.29(m,5H),2.87(s,3H),2.06(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝426.3。

N-(2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-甲 基-5-(吗啉甲基)吡啶-2-胺二甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.34(brs,2H),7.47-7.42(m,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.8Hz,1H),4.72-4.70(m,1H),3.83-3.79(m,1H),3.73-3.71(m,2H),3.65-3.61(m,4H),3.62-3.46(m,2H),3.37(br,3H),3.07-3.03(m,2H),2.45-2.42(m,4H),2.10(s,3H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝454.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝12.0Hz,1H),6.99(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.87-3.73(m,5H),3.30-3.24(m,1H),3.10(s,3H),3.02-2.97(m,1H),2.92-2.90(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.58-2.53(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝473.1。

(6-((2-(6-氯-1-甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)氨 基)-2-甲基吡啶-3-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.36(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(s,2H),3.96(br,1H),3.57-3.38(m,2H),3.02-2.60(m,6H),2.37(s,3H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝373.2。

2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-3-((5-氯-6-乙基吡啶- 2-基)氨基)丙烷-1-醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.89(s,1H),8.39(brs,1H),7.37-7.31(m,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.43(br,1H),6.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.57(br,1H),4.00-3.90(m,2H),3.68-3.59(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.01-2.95(m,4H),2.70-2.60(m,3H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝419.1。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-环丙基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.16(s,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,2H),7.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.57-6.54(m,1H),6.27(d,J＝8.8Hz,1H),3.72-3.59(m,3H),3.37-3.28(m,2H),3.17-3.09(m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.77-2.67(m,3H),2.48-2.44(m,1H),2.30-2.24(m 1H),0.95-0.89(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝431.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-丙基吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),8.14(s,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.32(dd,J＝12.0Hz,8.0Hz,2H),7.00(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.57(t,J＝6.0Hz,1H),6.35(d,J＝8.0Hz,1H),3.74-3.60(m,3H),3.40-3.36(m,3H),3.17-3.11(m,1H),2.91-2.88(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.48-2.44(m,1H),1.66-1.60(m,2H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝433.2。

(6-氯-2-(2-((6-氯-5-甲基哒嗪-3-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶-[3, 4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.25(br,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.90-6.84(m,2H),3.76-3.60(m,3H),3.48-3.42(m,2H),3.18-3.11(m,2H),2.98-2.67(m,4H),2.19(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝406.1。

(6-氯-2-(2-((6-甲氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),8.16(s,1H),7.51(d,J＝12.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(br,1H),3.86(s,3H),3.77-3.60(m,3H),3.51-3.43(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.93-2.88(m,1H),2.81-2.70(m,3H),2.48-2.44(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝455.1。

(6-氯-2-(2-((5-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.82(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),4.72-4.69(m,1H),3.72-3.61(m,3H),3.40-3.33(m,2H),3.18-3.11(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.81-2.71(m,3H),2.57-2.52(m,2H),2.45-2.43(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝453.1。

(6-((2-(6-氯-1-(羟甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基) 氨基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.04(brs,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(brs,1H),4.43-3.44(m,6H),3.20-2.70(m,5H),1.83(s,3H),1.79(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝501.2。

2-(6-氯-4-乙基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-((5-氯-6-乙 基吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.4Hz,2.8Hz,2H),6.99(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),3.95(s,2H),3.67-3.54(m,2H),2.94-2.80(m,8H),2.70-2.66(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.70-1.66(m,1H),1.15(t,J＝7.6Hz,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝431.2。

N-(2-(1-(((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺三甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ8.41(brs,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.70(d,J＝9.2Hz,1H),4.13-4.05(m,3H),3.87-3.82(m,2H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.13-2.87(m,10H),2.58-2.53(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝527.1。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(吡咯烷-2-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2- 基)乙基)-6-甲基吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶)δ10.24(brs,1H),7.32-7.22(m,3H),6.98(d,J＝8.0Hz,1H),6.76-6.73(m,1H),6.26(d,J＝8.8Hz,1H),4.03-4.00(m,1H),3.51-3.36(m,3H),3.29-3.15(m,2H),2.99-2.70(m,4H),2.43-2.05(m,5H),1.80-1.60(m,2H),1.55-1.40(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝444.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(1-甲基吡咯烷-2-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-2-基)乙基)-6-甲基吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.41(brs,1H),8.27(brs,1H),7.42-7.32(m,3H),6.97(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.57(s,1H),6.33(d,J＝8.8Hz,1H),3.82(brs,1H),3.53-3.20(m,3H),3.19-3.05(m,1H),2.94-2.86(m,1H),2.73-2.60(m,5H),2.39(s,3H),2.34(s,3H),2.18-1.97(m,1H),1.69-1.67(m,1H),1.50-1.48(m,1H),1.29-1.17(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝458.2。

(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(环丙基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ10.75(brs,1H),7.82(brs,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21(brs,1H),7.00(brs,1H),4.60(brs,1H),3.90-3.46(m,5H),3.20-3.10(m,1H),2.90-2.60(m,5H),2.44(br,1H),0.94(brs,2H),0.67(brs,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝499.2。

2-(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)丙烷-1,3-二醇

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.47(br,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.2Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝8.8Hz,1H),3.92-3.80(m,2H),3.74-3.52(m,5H),3.50-3.41(m,1H),3.13-2.87(m,3H),2.70-2.66(m,1H),2.21(br,1H)。LCMS:[M+H]⁺:503.2。

N-(2-(1-(2-氨乙基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)- 5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺二甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.14(brs,1H),8.38(brs,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝9.2Hz,1H),3.86～3.83(m,1H),3.48～3.41(m,2H),3.11～3.09(m,1H),2.90～2.71(m,6H),2.47～2.43(m,3H),2.05～1.99(m,2H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.68。LCMS:[M+H]⁺＝472.2。

(6-氯-2-(2-((6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.85(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(brs,1H),7.00(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),4.75～4.73(m,1H),3.77～3.62(m,3H),3.48～3.45(m,2H),3.15～3.12(m,1H),2.92～2.89(m,1H),2.78～2.73(m,3H),2.45～2.44(m,1H),2.40(s,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-57.60。LCMS:[M+H]⁺＝439.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1,1-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙 基)-6-甲基吡啶-2-胺的代表性合成：将2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺(1.386g，6mmol)、丙酮(0.384mL，5.2mmol)和Ti(OiPr)₄的混合物在氩气下加热至80℃保温3h。在0℃向混合物中加入CF₃COH和(CF₃CO)₂O的混合物，然后将混合物在70℃加热3h。将反应混合物用MeOH(100mL)稀释，并通过短硅胶柱除去TiO₂。将洗脱液真空浓缩至约50mL体积，将残留物用CHCl₃萃取。减压浓缩后，将残留物通过硅胶快速色谱法纯化，得到标题化合物(366mg，30％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.86(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.20(t,J＝5.7Hz,2H),2.66(t,J＝5.7Hz,2H),1.47(s,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝235.1。

向6-氯-1,1-二甲基-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(75mg，0.3mmol)、2-溴-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(79mg，0.36mmol)和KI(50mg，0.3mmol)在无水CH₃CN中的混合物中加入DIPEA(0.156mL，0.9mmol)。将混合物加热至回流过夜。将反应用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并用Na₂SO₄干燥。将有机相减压浓缩，将残留物通过硅胶快速色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5:1至3:1)纯化，得到标题化合物(61mg，48％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ9.82(s,1H),8.10(d,J＝8.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),3.39(s,2H),3.02(t,J＝5.7Hz,2H),2.84(t,J＝5.7Hz,2H),2.50(s,3H),1.50(s,6H)。LCMS:[M+H]⁺＝417.0。

向2-(6-氯-1,1-二甲基-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)乙酰胺(10mg，0.024mmol)在1mL无水THF中的混合物中加入10μL 10MBH₃的THF溶液。将反应混合物加热至回流过夜。将反应用甲醇淬灭，减压浓缩，用硅胶快速色谱法(DCM/甲醇＝20:1)纯化，得到标题化合物(6.4mg，66％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.91(s,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.08(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.21(d,J＝8.7Hz,1H),5.14(d,J＝17.8Hz,1H),3.37(t,J＝6.0Hz,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.78(t,J＝5.9Hz,2H),2.67(t,J＝5.7Hz,2H),2.42(s,3H),1.39(s,6H)。LCMs:[M+H]⁺＝403.1。

通用方案19

6-氯-2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的代表性 合成：

2-(4-氯苯氧基)乙酸乙酯：在0℃下，向4-二氯苯酚(1.0g，7.81mmol)和K₂CO₃(2.2g，15.62mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入2-溴乙酸乙酯(1.9g，11.72mmol)。将反应在室温下搅拌16h，然后倒入H₂O(15mL)中，所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状物形式的2-(4-氯苯氧基)乙酸乙酯(1.2g，产率：71.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.35～7.31(m,2H),7.00～6.94(m,2H),4.93(s,2H),4.20～4.12(m,2H),1.23-1.18(m,3H)。

2-(4-氯苯氧基)乙醇：在0℃下，向2-(4-氯苯氧基)乙酸乙酯(1.86g，8.7mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加LiBH₄(2M在THF中，8.7mL，17.4mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后用饱和NH₄Cl淬灭，所得混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状物形式的产物2-(4-氯苯氧基)乙醇(1.28g，产率：85.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.33(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),6.97(dd,J＝6.4,2.0Hz,2H),4.87(t,J＝5.6Hz,1H),3.97(t,J＝4.4Hz,2H),3.72～3.68(m,2H)。

2-(4-氯苯氧基)甲基磺酸乙酯：在0℃下，向2-(4-氯苯氧基)乙醇(500mg，2.906mmol)和Et₃N(882g，8.718mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中滴加MsCl(663mg，5.813mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后用H₂O(10mL)淬灭，用CH₂Cl₂(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色油状物形式的产物2-(4-氯苯氧基)甲基磺酸乙酯(324mg，产率：61.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.36(dd,J＝6.8,2.0Hz,2H),7.03(dd,J＝5.6,3.6Hz,2H),4.53(dd,J＝4.4,2.8Hz,2H),4.26(dd,J＝4.4,2.4Hz,2H),3.23(s,3H)。

6-氯-2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚：向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(100mg，0.413mmol)、NaI(124mg，0.826mmol)和K₂CO₃(685mg，4.956mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入2-(3,4-二氯苯氧基)甲基磺酸乙酯(234mg，0.826mmol)。将混合物在100℃搅拌3h，然后用H₂O(10mL)淬灭，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₃/H₂O/CH₃CN/H₂O)纯化，得到黄色油状物形式的6-氯-2-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(35.38mg，产率：11.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.95(s,1H),7.39～7.27(m,4H),7.02～6.98(m,2H),4.17(t,J＝5.6Hz,2H),3.73(s,2H),2.97～2.85(m,4H),2.67(t,J＝5.2Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝361.1。

6-氯-2-(2-(3-氯苯氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),8.19(s,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.33～7.27(m,2H),7.07(t,J＝2.0Hz,1H),7.01～6.94(m,2H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),3.74(s,2H),2.96(t,J＝5.6Hz,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.67(t,J＝5.6Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝361.0。

6-氯-2-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),7.53～7.27(m,4H),7.01～6.99(m,2H),4.22(s,2H),3.73(s,2H),2.95～2.85(m,4H),2.67(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.0。

通用方案20

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙酮 甲酸盐的代表性合成：

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙酮：向2-溴-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-酮(500mg，1.9mmol)和6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(310mg，1.9mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入DIEA(0.7mL)。将所得混合物在室温下搅拌2h，然后倒入水中，用EtOAc(3×20mL)萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，用CH₂Cl₂:MeOH＝200:1洗脱，得到棕色油状物形式的2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-酮(128mg，产率：26％)。LCMS:[M+H]⁺＝393.0,395.0。

2-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙酮：向2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-酮(120mg，0.31mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入NaBH₄(23mg，0.61mmol)。将反应溶液在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-1-(3,5-二氯苯基)乙烷-1-醇(33.56mg，产率：28％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),8.32(s,1H),7.46～7.44(m,3H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),4.86(t,J＝5.6Hz 1H),3.77～3.68(m,2H),2.89～2.67(m,5H),2.65～2.62(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.2。

2-(6-氯-1-(羟甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3,4-二 氯苯基)乙醇甲酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.87(s,1H),8.24(s,1H),7.66～7.63(m,1H),7.58～7.54(m,1H),7.43～7.36(m,2H),7.31～7.28(m,1H),7.02(dd,J＝4.8,2.0Hz,1H),4.79～4.73(m,1H),3.85～3.77(m,2H),3.68(d,J＝6.4Hz,1H),3.63～3.55(m,2Hz),3.18～3.05(m,1H),2.90～2.85(m,1H),2.82～2.75(m,1H),2.73～2.62(m,2H),2.46～2.41(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝427.0。

通用方案21

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(4-氯苯基)丙烷-1,2- 二醇的代表性合成：

向1-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-3-(4-氯苯基)-2,3-二羟基丙烷-1-酮(150mg，0.37mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加BH₃/THF(1M，1.11mL，1.11mmol)。将反应在室温下搅拌16h，并用饱和NH₄Cl淬灭。加入EtOAc(20mL)，并将所得混合物用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过(流动相：0.1％NH₄HCO₃/H₂O/MeCN)纯化，得到白色固体形式的3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(4-氯苯基)丙烷-1,2-二醇(29.92mg，产率：21％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.89(s,1H),7.38～7.26(m,6H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,1H),4.61(s,2H),3.81～3.62(m,3H),2.77～2.59(m,5H),2.41～2.36(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝391.3。

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-1-(3-氯苯基)丙烷-1,2- 二醇：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.89(s,1H),7.42～7.26(m,6H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.46～5.42(m,1H),4.63(d,J＝3.2Hz,2H),3.82～3.63(m,3H),2.79～2.50(m,5H),2.44～2.39(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝391.3。

通用方案22

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮的代 表性合成：向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(400mg，1.66mmol)在CH₂Cl₂(10mL)和DMSO(2mL)中的溶液中加入3-溴二氢呋喃-2(3H)-酮(274mg，1.66mmol)和DIEA(1g，8.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后过滤得到3-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(320mg，产率：66％)。LCMS:[M+H]⁺＝391.0。

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮：在-78℃下，向3-氯苯胺(88mg，0.7mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入2M LDA(0.9mL，1.8mmol)。将反应物在-78℃下搅拌30min，然后升温至室温。将在THF(2mL)中的3-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(200mg，0.7mmol)加入到反应中，并在室温下搅拌2h。然后将反应用饱和氯化铵(10mL)处理，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机物用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₃/CH₃CN/H₂O)纯化，得到2-(6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(3-氯苯基)-4-羟基丁酰胺(20.34mg，产率：7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.92(s,1H),10.20(s,1H),7.88(s,1H),7.51～7.49(m,1H),7.37～7.26(m,3H),7.11～7.09(m,1H),7.00～6.79(m,1H),4.59(t,1H),3.90(m,2H),3.66～3.41(m,3H),2.93～2.65(m,4H),1.98～1.87(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝418.1。

通用方案23

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸：向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(300mg，1.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入氧杂环丁烷-2-酮(89mg，1.23mmol)和DIEA(476mg，3.69mmol)。将反应在室温下搅拌16h，然后倒入水中。将所得混合物用3M盐酸水溶液调节至pH≈6，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸(100mg，产率：29％)。

3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸：向3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)丙酸(80mg，0.287mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入3-氯苯胺(73mg，0.574mmol)、HATU(218mg，0.574mmol)和DIEA(111mg，0.861mmol)。将反应在室温下搅拌1h，然后倒入水中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的3-(6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-N-(3-氯苯基)丙酰胺(100mg，产率：90％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.97(s,1H),10.29～10.27(m,1H),8.16(d,J＝6.0Hz,0.6H),7.83(s,1H),7.43～7.38(m,2H),7.31～7.27(m,2H),7.08(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),6.99(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),3.68(s,2H),2.94～2.90(m,2H),2.84～2.82(m,2H),2.68～2.67(m,2H),2.63～2.59(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝388.2。

通用方案24

6-氯-N-(3-氯-5-甲氧苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺：在0℃下，向(3-氯-5-甲氧苯基)甲胺(255mg，1.491mmol)和Et₃N(905mg，8.946mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入的CDI(265mg，1.640mmol)。将混合物在0℃搅拌1h。然后加入6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(361mg，1.491mmmol)，将混合物在0℃搅拌1h，并在65℃搅拌2h。然后将反应混合物过滤，浓缩滤液。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₄HCO₃/CH₃CN/H₂O)纯化，得到无色油状物形式的6-氯-N-(3-氯-5-甲氧苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺(330mg，产率：55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.07(s,1H),7.44～7.30(m,3H),7.03(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.88～6.79(m,3H),4.59(s,2H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),3.72～3.68(m,5H),2.68(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝404.2。

6-氯-N-(3-氯-5-羟苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺：在0℃下，向6-氯-N-(3-氯-5-甲氧苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺(100mg，0.249mmol)在无水CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中滴加入BBr₃(2.5mL)。将反应在室温下搅拌2h，然后用饱和NaHCO₃淬灭。将所得溶液用饱和NaHCO₃调至pH 8–9，并用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₃·H₂O/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的6-氯-N-(3-氯-5-羟苄基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺(19.95mg，产率：10.3％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.08(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.32～7.30(m,2H),7.04(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.63(s,2H),4.58(s,2H),4.18(d,J＝5.6Hz,2H),3.69(d,J＝5.6Hz,2H),2.68(s,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝390.1。

通用方案25

4-硝基苯基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯：在室温下，向6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(500mg，3.08mmol)在CH₂Cl₂(20mL)中的溶液中加入对硝基氯甲酸苯酯(620mg，3.08mmol)、吡啶(244mg，3.08mmol)，并搅拌2h。然后将混合物倒入水中，用CH₂Cl₂萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法纯化，用石油醚:EtOAc＝4:1洗脱，得到4-硝基苯基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(350mg，产率：35％)。

6-氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲 酰胺：室温下，向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(100mg，0.306mmol)在CH₂Cl₂(2mL)中的溶液中加入4-硝基苯基(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸酯(63mg，0.306mmol)、Et₃N(218mg，0.574mmol)，并搅拌2h。将反应浓缩，残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相0.1％NH₄HCO₃/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的6-氯-N-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-甲酰胺(35.18mg，产率：29％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.14(s,1H),9.35(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),7.05(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.73(s,2H),3.87-3.85(m,2H),2.80-2.77(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝395.1。

通用方案26

6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺的代表性 合成：

2-(叔丁氧羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸：向6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(2.0g，8.0mmol)和NaOH(960mg，24.0mmol)在H₂O(40mL)和CH₂Cl₂(10mL)的混合物中加入Boc₂O(2.6g，12.0mmol)。将混合物在40℃搅拌4h。然后将反应冷却至10℃，并调节至pH～6。将沉淀物通过过滤收集，并真空干燥，得到白色固体形式的2-(叔丁氧羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(2.1g，产率：75％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.41(br,1H),11.16(m,1H),7.47(s,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),5.56～5.47(m,1H),4.34～4.22(m,1H),3.30～3.12(m,2H),2.78～2.60(m,2H),1.45～1.42(m 9H)。

6-氯-1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧 酸叔丁酯：在0℃下，向2-(叔丁氧羰基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-羧酸(200mg，0.57mmol，1.0当量)、3(109mg，0.86mmol，1.5当量)和HATU(433mg，1.14mmol，2.0当量)在DMF(10mL)中的混合物中加入DIEA(221mg，1.71mmol，3.0当量)。将混合物在室温下搅拌3h，然后倒入水中(30mL)，用EtOAc(3×60mL)萃取。将合并的有机相用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚:乙酸乙酯＝2:1洗脱，得到白色固体形式的6-氯-1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧酸叔丁酯(140mg，产率：53％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.17～11.02(m,1H),10.71～10.62(m,1H),7.72～7.68(m,2H),7.50(br,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.76～5.63(m,1H),4.26～4.22(m,1H),3.63～3.51(m,1H),2.85～2.76(m,1H),2.71～2.62(m,1H),1.45～1.36(m,9H)。

6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺：向6-氯-1-((4-氯苯基)氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-羧酸叔丁酯(120mg，0.26mmol)在CH₂Cl₂(9mL)中的混合物中加入TFA(3mL)。将混合物在室温下搅拌3h。将溶剂真空蒸发。将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％NH₃·H₂O/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的6-氯-N-(4-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺(65mg，产率：69％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),10.25(s,1H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.43-7.34(m,4H),7.02(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,1H),3.22-3.19(m,1H),3.08-3.04(m,2H),2.66-2.63(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.1。

6-氯-N-(3-氯苯基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.75(s,1H),11.60(s,1H),10.31(br,1H),9.60(br,1H),7.90～7.88(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.46～7.41(m,2H),7.25～7.14(m,2H),5.64(s,1H),3.81～3.75(m,1H),3.60～3.54(m,1H),3.08～3.02(m,1H),2.97～2.90(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝360.1。

通用方案27

(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯：

向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200mg，0.44mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIPEA(171mg，1.32mmol)和(叔丁氧羰基)甘氨酸(100mg，0.57mmol)和HATU(251mg，0.66mmol)。将所得混合物在16℃搅拌2h。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(50mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩，得到淡黄色油状物形式的粗制(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，粗制)。LCMS:[M+H]⁺615.0。

2-氨基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺

向(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.37mmol)在DCM(80mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在16℃下搅拌2h。将混合物减压浓缩，将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)-N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(30.52mg)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.03(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.64(d,J＝12.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.18-7.15(m,1H),7.02(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),3.74-3.68(m,1H),3.42-3.38(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.07(s,2H),2.92(dd,J＝8.0Hz,4.0Hz,1H),2.81-2.71(m,3H),2.47-2.45(m,1H),1.89(brs,2H)。LCMS:[M+H]⁺:515.1。

(2S)-2,6-二氨基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙 基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)己酰胺：

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(dd,J＝8.8Hz,2.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(d,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.86(m,1H),3.69-3.66(m,1H),3.56-3.47(m,3H),3.24-3.15(m,1H),2.97-2.91(m,2H),2.87-2.81(m,2H),2.61-2.53(m,3H),1.50-1.12(m,7H)。LCMS:[M+H]⁺＝586.3。

(2S)-2,4-二氨基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙 基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)丁酰胺：

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.11-11.08(m,1H),8.33(s,2H),8.10-8.09(m,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.30(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.78(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.42-3.38(m,2H),3.30-3.23(m,3H),3.19-3.13(m,2H),2.93-2.72(m,5H),2.49-2.46(m,1H),1.87-1.83(m,1H),1.55-1.53(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝558.3。

N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.73-3.67(m,1H),3.48-3.42(m,3H),3.30-2.85(m,5H),2.56-2.52(m,1H),1.87(s,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝500.2。

(2S)-2-氨基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2, 3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-3-羟基丙酰胺盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.63～11.47(m,1H),11.15～10.74(m,1H),9.08～8.94(d,J＝58Hz,1H),8.28(s,3H),7.73～7.68(m,2H),7.57(s,1H),7.42～7.40(m,1H),7.15～7.13(m,1H),6.88～6.83(m,1H),5.60(br,1H),4.95～4.84(m,1H),4.16～3.49(m,10H),3.22～3.05(m,3H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.57。LCMS:[M+H]⁺＝545.3。

(2S)-2-氨基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2, 3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-5-胍基戊酰胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₆):δ7.53(d,J＝6.8Hz,1H),7.46～7.24(m,2H),7.14～7.00(m,1H),6.77～6.72(m,1H),5.67～5.64(m,1H),4.08～3.37(m,7H),3.18～2.56(m,7H),1.62～1.29(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝644.2。

2-氨基-N-((6-氯-2-(2-((5,6-二氯吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)乙酰胺二盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.63～11.59(m,1H),11.32～10.95(m,1H),8.96～8.80(m,1H),8.20～8.13(m,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,1H),4.95(br,1H),4.20～4.09(m,2H),3.99～3.83(m,3H),3.67～3.61(m,4H),3.43～3.33(m,1H),3.24～3.21(m,1H),3.06(br,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝497.1。

通用方案28

化合物1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)脲的合成代表

2-异氰酸基-N,N-二甲基乙烷-1-胺

在5–10℃下，向CDI(1.84g，11.34mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入N¹,N¹-二甲基乙烷-1,2-二胺(1g，11.34mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。将反应溶液在5–10℃下搅拌3h，然后在20–25℃下再搅拌3h，得到透明无色溶液。所得溶液直接用于下一步。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)脲

向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(250mg，0.23mmol)和Et₃N(234.1mg，1.16mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入前述制备的2-异氰酸基-N,N-二甲基乙烷-1-胺(53mg，0.23mmol)在甲苯中的溶液(0.14mL)。将所得混合物在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发，将残留物通过制备型高效液相色谱法(流动相：0.1％HCOOH/CH₃CN/H₂O)纯化，得到白色固体形式的1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)脲(53.31mg，产率：20％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.01(s,1H),8.16(s,1H),7.65(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(t,J＝5.2Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.12(t,J＝5.2Hz,1H),6.02(dd,J＝6.4Hz,4.0Hz,1H),3.75～3.72(m,1H),3.63～3.58(m,1H),3.46～3.35(m,4H),3.24～3.09(m,4H),2.87～2.83(m,1H),2.76～2.71(m,2H),2.43～2.39(m,2H),2.27(s,6H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.66。LCMS:[M+H]⁺＝572.3。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)脲

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.02(brs,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(t,J＝4.0Hz,1H),7.01(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.82(d,J＝12.0Hz,1H),5.92(brs,1H),5.55(brs,2H),3.72-3.71(m,1H),3.63-3.61(m,1H),3.43-3.39(m,3H),3.16-3.12(m,2H),2.86-2.83(m,1H),2.76-2.73(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺:501.2。

通用方案29

化合物N-(2-(1-(氨基磺氨甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2 (9H)-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成代表

(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向氯磺酰异氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride)(160mg，1.09mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加t-BuOH(80mg，1.09mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌0.5h。将所得溶液直接用于下一步。

(N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下，向N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500mg，1.09mmol)和Et₃N(1.1g，10.9mmol)在DCM(15mL)中的溶液中滴加(氯磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(在前一步骤中制备的)的溶液。在室温搅拌4h后，将混合物倒入水中，并用DCM萃取。将有机溶液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱纯化，得到白色固体形式的(N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，产率：86％)。LCMS:[M+H]⁺＝637.3。

N-(2-(1-(氨基磺氨甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙 基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

在室温下，向(N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.627mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌16h。将混合物倒入水中，并用DCM萃取。将有机溶液用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并蒸发。将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的N-(2-(1-(氨基磺氨甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(46mg，产率：14％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝5.2Hz,1H),7.03(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),6.61(s,2H),6.15～6.11(m,1H),3.90～3.86(m,1H),3.45～3.40(m,2H),3.31～3.25(m,1H),3.22～3.15(m,1H),3.12～3.06(m,1H),2.97～2.89(m,1H),2.82～2.68(m,3H),2.47～2.43(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.65。LCMS:[M+H]⁺＝537.1。

通用方案30

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓的代表性合成：将(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(300mg，0.65mmol，1.0当量)溶解在THF(20mL)中，然后加入SOCl₂(155g，1.30mmol，2当量)。将反应在20℃搅拌16h。将反应混合物浓缩，得到棕色固体形式的粗制5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，73.47％产率)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS:[M+H]⁺＝477.1。

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓。

将5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(150mg，0.31mmol，1.0当量)溶解在1-甲基-1H-咪唑(10mL)中，并将溶液在25℃下搅拌18h。将反应溶液通过制备型高效液相色谱法(HCOOH)直接纯化，得到棕色固体形式的3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓(20.19mg，产率：12.26％)。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.68(brs,0.5H),8.55(brs,1H),7.66(brs,1H),7.56-7.52(m,2H),7.45(brs,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.77(brs,1H),3.79(s,3H),3.54-3.39(m,3H),3.28-3.23(m,2H),3.11(br,2H),2.90-2.83(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝523.2。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-4-(二甲氨基)吡啶-1-鎓

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.50(br,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,2H),7.63-7.55(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.73-6.70(m,1H),5.65(brs,1H),3.61-3.54(m,2H),3.53-3.41(m,3H),3.20(s,6H),3.15-3.03(m,2H),2.94(s,3H),2.85-2.80(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝577.3。

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.62(brs,1H),8.51(brs,1H),7.65-7.62(m,2H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.75(d,J＝9.2Hz,1H),5.75(d,J＝2.0Hz,1H),3.84(s,3H),3.70-3.63(m,1H),3.56-3.42(m,3H),3.39-3.32(m,1H),3.14-3.07(m,1H),3.02-2.93(m,4H),2.87-2.77(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝537.2。

5-氨基-2-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨基)乙基)-2, 3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-2-氯化鎓

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),5.50(d,J＝2.0Hz,1H),4.56(dd,J＝7.2Hz,2.0Hz,1H),3.84-3.73(m,2H),3.60(s,3H),3.27-3.20(m,1H),3.17-3.06(m,5H),3.00-2.87(m,5H)。LCMS:[M+H]⁺＝552.2。

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-(2-羟乙基)-1H-咪唑-3-氯化鎓三盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ14.76(s,0.5H),11.85～11.72(m,1.5H),9.49～8.94(m,1.5H),7.95～7.84(m,2.5H),7.75～7.66(m,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(br,1H),4.26～4.06(m,4.5H),3.72(br,6H),3.49～3.38(m,4.5H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.65。LCMS:[M+]⁺＝553.3。

1-(2-氨乙基)-3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2, 3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓二盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.76～11.45(m,2H),9.01(br,0.6H),8.58～8.44(m,3H),8.00～7.71(m,5H),7.39(br,1H),7.18(br,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(br,0.4H),4.49(br,3H),4.14(br,1H),3.85～3.75(m,2H),3.43～3.36(m,9H).¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.64。LCMS:[M+]⁺＝552.2。

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-咪唑-3-氯化鎓三盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.80～11.61(m,2H),11.00～10.60(m,1H),9.68～9.20(m,1H),8.01～7.72(m,5H),7.40～7.38(m,1H),7.20(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝9.2Hz,1H),6.58(br,1H),4.69～4.48(m,3H),4.15～4.12(m,1H),3.84～3.75(m,6H),3.51～3.39(m,5H),2.82(s,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.64。LCMS:[M+]⁺＝580.2。

3-(2-(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓二盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.72～11.69(m,1H),11.22(br,0.5H),10.81(br,0.5H),9.52(s,0.5H),9.26(s,0.5H),7.92～7.66(m,5H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.17～7.12(m,1H),6.84(dd,J＝8.4Hz,6.8Hz,1H),6.62-6.57(m,0.5H),6.18(dd,J＝11.2Hz,3.2Hz,0.5H),3.89(d,J＝13.6Hz,3H),3.68～3.13(m,11H),2.89～2.79(m,1.5H),2.54～2.50(m,0.5H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.68。LCMS:[M+]⁺＝537.1。

1-(氮杂环丁-3-基)-3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲基)氨 基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓盐酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ8.15-8.14(m,1H),7.91(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝9.2Hz,1H),6.45-6.38(m,1H),5.59(t,J＝7.2Hz,1H),4.66-4.55(m,5H),4.26-4.06(m,3H),3.96-3.91(m,1H),3.63-3.56(m,4H),3.49-3.38(m,2H),3.15(s,3H)。LCMS:[M]⁺＝578.0。

1-(氮杂环丁-3-基甲基)-3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(甲 基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓盐 酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ8.91(brs,1H),7.80～7.39(m,4H),7.39～7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.23～7.21(d,J＝7.6Hz,1H),6.98～6.96(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(brs,1H),4.32(s,3H),4.28～3.89(m,9H),3.61～3.34(m,6H),3.19(s,3H)。LCMS:[M]⁺＝592.1。

3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)(磺基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-(2-羟乙基)-1H-咪唑-3-氯化鎓

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ8.84～8.77(m,1H),7.86(d,J＝9.2Hz,1H),7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.60～7.51(m,3H),7.28～7.25(m,1H),7.14～7.11(m,1H),5.82～5.76(m,1H),4.28～4.20(m,2H),4.0～3.94(m,2H),3.82～3.78(m,2H),3.58～3.35(m,3H),3.10～2.82(m,5H)。¹⁹F NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ-67.14。LCMS:[M]⁺＝552.9。

1-(氮杂环丁-3-基甲基)-3-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨 基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.52(m,2H),7.29-7.11(m,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,1H),6.39(brs,1H),4.96-4.89(m,1H),4.43(s,2H),4.19-4.08(m,3H),4.0-3.95(m,2H),3.85-3.80(m,3H),3.64-3.43(m,5H),3.38-3.31(m,2H)。LCMS:[M]⁺＝578.1。

通用方案31

(1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲醇的代表性合成

在室温下，向5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)-乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.209mmol)和K₂CO₃(57mg，0.418mmol)在乙腈(10mL)中的混合物中加入吡咯烷-2-基甲醇(422mg，4.18mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到两种异构体。非对映异构体1：18.72mg，17％产率，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.67(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(br,1H),6.98(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),4.25-4.16(m,2H),3.45-3.41(m,2H),3.24-3.21(m,1H),3.07-2.74(m,11H),2.65-2.55(m,1H),1.75-1.53(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝542.1。非对映异构体2：11.3mg，11％产率，白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.77(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),6.98(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),4.48-4.46(m,1H),4.11(brs,1H),3.47-3.36(m,2H),3.27-3.03(m,6H),2.90-2.66(m,5H),2.59-2.54(m,1H),2.44-2.24(m,1H),1.61-1.46(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺:542.1。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((环丙基氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(d,J＝4.4Hz,1H),3.60-3.48(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.90-2.82(m,5H),2.57-2.50(m,1H),1.85-1.82(m,1H),0.43-0.27(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺:498.1。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)哌啶-4-醇甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.45(brs,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(d,J＝4.4Hz,1H),3.78(br,1H),3.71-3.62(m,3H),3.48-3.42(m,1H),3.27-3.01(m,7H),2.89-2.82(m,3H),1.96-1.91(m,2H),1.74-1.70(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺:542.2。

N-(2-(1-((氮杂环丁-3-基氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺三甲酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.51(brs,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.50(m,1H),7.41-7.24(m,1H),7.13-7.10(m,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.72(brs,2H),4.44(d,13.2Hz,2H),4.29(d,10.0Hz,2H),4.10-3.91(m,3H),3.89-3.53(m,4H),3.40-3.34(m,2H),2.99-2.82(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺:513.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.45(brs,0.5H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),4.14(brs,1H),3.90-3.39(m,8H),3.30-2.90(m,7H),2.69(br,1H),2.48(br,1H),1.30-1.17(m,3H)。LCMS:[M+H]⁺:541.1。

((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)脯氨酸

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.31(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(br,1H),7.49-7.47(m,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),3.77-3.50(m,6H),3.40-3.32(m,,2H),3.29-3.17(m,2H),3.05-3.00(m,2H),2.83-2.81(m,1H),2.67-2.50(m,1H),2.17-2.14(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.76-1.64(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺:556.2。

2-(4-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.65(brs,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz 1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝4.8Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.78(d,J＝9.2Hz,1H),4.24(br,1H),3.78-3.76(m,1H),3.46-3.39(m,4H),3.14-2.92(m,4H),2.83-2.60(m,7H),2.50-2.49(m,1H),2.39-2.31(m,6H)。LCMS:[M+H]⁺:571.3。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(((3,3,3-三氟丙基)氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.70(d,J＝12.0Hz,1H),3.80(d,J＝4.0Hz,1H),3.56-3.54(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.91-2.86(m,5H),2.74-2.70(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.33-2.22(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺:554.2。

2,2'-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氮烷二(乙烷-1-醇)(2,2'-(((6-chloro-2-(2- ((5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)ethyl)-2,3,4,9-tetrahydro- 1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methyl)azanediyl)bis(ethan-1-ol))

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.07(brs,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.40(d,J＝1.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(brs,1H),4.28(d,J＝8.8Hz,1H),3.81-3.75(m,2H),3.66-3.63(m,2H),3.52-3.50(m,2H),3.28-3.24(m,1H),3.17-3.13(m,1H),3.00-2.75(m,10H)。LCMS:[M+1]⁺:546.1。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.92(d,J＝4.0Hz,1H),8.15(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.31-7.28(m,1H),7.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.00(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.79(dd,J＝8.8Hz,4.8Hz,1H),4.73(br,1H),4.15(br,1H),3.82(br,1H),3.45-3.40(m,2H),3.21-3.12(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.92-2.52(m,9H),2.45-2.39(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺:528.2。

N-(2-(1-((3-氨基吡咯烷-1-基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺三甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.41(br,1H),8.05-7.75(m,2H),7.74-7.70(m,1H),7.65-7.45(m,2H),7.39-7.33(m,1H),7.10-7.06(m,1H),6.84(dd,J＝8.4Hz,4.0Hz,1H),4.06-3.93(m 1H),3.88-3.50(m,8H),3.20-2.90(m,4H),2.85-2.50(m,2H),2.48-2.10(m,2H),1.78-1.70(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺:527.1。

N-(2-(1-(氮杂环丁-1-基甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2- 基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.51(brs,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝4.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.43(d,J＝4.0Hz,1H),4.18-4.12(m,2H),3.97(brs,2H),3.60-3.57(m,2H),3.49-3.38(m,2H),3.02-2.97(m,5H),2.71-2.64(m,1H),2.47-2.40(m,2H)。LCMS:[M+1]⁺:498.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.67(d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.01(m,1H),3.56-3.55(m,2H),3.16-3.09(m,3H),2.93-2.88(m,5H),2.79-2.73(m,4H),2.03-1.98(m,4H)。LCMS:[M+1]⁺:562.3。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺二甲酸盐

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.34(br,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,1H),3.93(br,1H),3.66-3.60(m,2H),3.48-3.40(m,3H),3.31-3.30(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.13-3.12(m,1H),3.09-2.82(m,8H),2.10-2.05(m,1H),3.05-1.95(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺:527.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((吡咯烷-3-基氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺二甲酸盐

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.34(br,2H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),3.93(br,1H),3.63-3.58(m,2H),3.50-3.33(m,3H),3.27-2.76(m,9H),1.98-1.73(m,2H)。LCMS:[M+1]⁺:527.2。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁-3-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.95(brs,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.79(d,J＝5.2Hz,1H),5.25(br,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,1H),3.54-3.48(m,4H),3.03-2.97(m,2H),2.94-2.85(m,5H),2.84-2.74(m,3H),2.62-2.60(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺:514.10。

N-(2-(1-((3-氨基氮杂环丁-1-基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.90(brs,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.34-7.29(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.52-3.45(m,2H),3.45-3.39(m,3H),2.97-2.89(m,3H),2.85-2.72(m,7H),2.67-2.50(m,1H)。¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ-64.72。LCMS:[M+H]⁺:513.20。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并 [3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(brs,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.27(m,2H),6.98(dd,J＝8.0Hz,2.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),4.56-4.53(m,1H),4.26(t,J＝6.0Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.78-3.70(m,2H),3.44-3.42(m,2H),3.10-3.08(m,1H),3.04-2.99(m,2H),2.85-2.71(m,4H),2.56-2.54(m,2H)。LCMS:[M+H]⁺:514.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(2-(二甲氨基)乙基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲 哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.95(brs,1H),8.24(s,1H),7.64(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.30～7.24(m,2H),7.01(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),3.78～3.74(m,1H),3.44～3.39(m,2H),3.14～3.08(m,1H),2.90～2.85(m,1H),2.75～2.69(m,3H),2.58～2.53(m,1H),2.47～2.41(m,1H),2.34～2.27(m,1H),2.21(s,6H),1.93～1.77(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.72。LCMS:[M+H]⁺:500.2。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(2-(甲氨基)乙基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺二甲酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.79～11.69(m,1H),11.53～11.43(m,1H),9.22(br,2H),7.83(br,1H),7.73～7.68(m,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.44～7.39(m,1H),7.15(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.88～6.83(m,1H),5.14～5.03(m,1H),3.89～3.66(m,4H),3.40～3.21(m,4H),3.04～3.00(m,2H),2.77～2.70(m,1H),2.59-2.57(m,3H),2.44～2.33(m,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.57。LCMS:[M+H]⁺:486.2。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.89～11.76(m,1H),10.70～10.55(m,1H),10.31～10.30(m,1H),10.06～9.73(m,1H),7.74～7.70(m,3H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.19～7.15(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.38(br,0.6H),4.67(br,0.4H),3.67～3.03(m,9.5H),2.89～2.74(m,2H),2.65～2.55(m,3H),2.25～2.19(m,0.5H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.68。LCMS:[M+H]⁺:486.1。

N1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-N2,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺二甲酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.13(brs,1H),8.31(brs,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(br,1H),6.97(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(br,1H),3.68-3.65(m,1H),3.44-3.41(m,2H),3.11-3.03(m,2H),2.86-2.80(m,4H),2.72-2.61(m,3H),2.51-2.40(m,2H),2.38-2.17(m,1H),2.09(s,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δ-64.71。LCMS:[M+H]⁺:529.3。

N-(2-(1-(((氮杂环丁-2-基甲基)氨基)甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.60～7.53(m,2H),7.40～7.38(m,1H),7.20～7.17(m,1H),6.84～6.81(m,1H),5.42(d,J＝7.6Hz,1H),5.02～5.00(m,1H),4.13～3.79(m,9H),3.71～3.62(m,3H),3.22～3.17(m,2H),2.73～2.61(m,2H)。¹⁹F NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ-67.23。LCMS:[M+1]⁺＝527.1。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-(((吡咯烷-2-基甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.52(dd,J＝12.8Hz,8.8Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,1H),5.49(d,J＝7.6Hz,1H),4.21-4.15(m,2H),3.97-3.87(m,5H),3.76-3.61(m,4H),3.49-3.43(m,2H),3.21-3.16(m,2H),2.43-2.41(m,1H),2.17-1.98(m,3H)。LCMS:[M+1]⁺＝541.5。

1-甲脒基-N-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4, 9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺(1-Carbamimidoyl-N- ((6-chloro-2-(2-((5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)ethyl)-2,3, 4,9-tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methyl)azetidine-3-carboxamide)

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.60-7.50(m,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),4.96-4.89(m,1H),4.20-3.72(m,10H),3.59-3.55(m,1H),3.45-3.42(m,1H),3.30-3.31(m,1H),3.17-3.00(m,2H)。LCMS:[M+1]⁺＝583.2。

3-((((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲脒(3-((((6-Chloro-2- (2-((5-chloro-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)amino)ethyl)-2,3,4,9- tetrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-1-yl)methyl)amino)methyl)azetidine-1- carboximidamide)

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.58-7.52(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.22-5.21(m,1H),4.36-4.31(m,2H),4.12-4.07(m,2H),3.97-3.69(m,6H),3.59-3.47(m,4H),3.34-3.30(m,1H),3.22-3.13(m,1H),3.07-3.02(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝569.2。

N-(2-氨乙基)-3-((((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)- 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.56-7.54(m,1H),7.46(s,1H),7.34-7.31(m,1H),7.11(s,1H),6.82-6.73(m,1H),4.20-4.07(m,1H),3.85-3.80(m,1H),3.73-3.69(m,4H),3.66-3.61(m,3H),3.56-3.38(m,4H),3.31-3.02(m,7H),2.94-2.69(m,1H),2.68(brs,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝615.2。

N-(2-(1-(((氮杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)-6-氯-3,4-二氢-1H-吡啶并[3,4- b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.62～7.60(m,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.05(br,1H),4.32～4.27(m,1H),4.20～3.93(m,8H),3.71～3.55(m,4H),3.48～3.31(m,3H),3.30～3.20(m,1H)。¹⁹F NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ-67.25。LCMS:[M+1]⁺＝527.0。

5-氯-N-(2-(6-氯-1-((((S)-吡咯烷-3-基甲基)氨基)甲基)-3,4-二氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-2(9H)-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.02(d,J＝14.8Hz,1H),8.31(s,1.5H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.33-7.30(m,2H),6.98(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),3.79(s,1H),3.43(d,J＝4.8Hz,2H),3.20-3.13(m,5H),3.12-3.04(m,6H),2.81-2.54(m,1.5H),2.51-2.33(m,2.6H),1.92-1.90(m 1H),1.52-1.49(m,1H)。LCMS:[M-1]^-＝539.2。

3-(2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓盐酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ8.56(s,1H),7.53～7.49(m,2H),7.40～7.38(d,J＝8Hz,2H),7.26～7.24(d,J＝8Hz,2H),7.04～7.02(m,1H),6.71～6.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.22～4.21(m,2H),3.94～3.86(m,1H),3.62～3.47(m,5H),3.12～2.57(m,10H)。LCMS:[M]⁺＝566.1。

通用方案32

((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯的代表性合成

在0℃下，向(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(1g，2.1mmol)在THF(20mL)中的混合物中加入NaH(210mg，5.25mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2h。在0℃下，将在THF(4mL)中的磷酸二叔丁酯(505mg，2.94mmol)滴加至混合物中。然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应用水淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机溶液用Na₂SO₄干燥，并浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(PE:EA＝1:1)纯化，得到黄色固体形式的((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(600mg，44％产率)。固体直接用于下一步，无需进一步纯化。

将((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)磷酸二叔丁酯(600mg，0.923mmol)在TFA(1mL)和DCM(20mL)中的溶液在0℃至室温下搅拌过夜。将反应溶液浓缩，并将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到黄色固体形式的(6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基磷酸二氢盐(67.77mg，13％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ12.16(br,1H),7.86-7.83(m,1H),7.55-7.53(m,1H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝9.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),4.04-3.83(m,4H),3.20-3.05(m,3H),2.84-2.67(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺:539.1。

通用方案33

化合物3-氨基-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2, 3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-氯化鎓盐酸盐的合成 代表：在70℃下，将5-氯-N-(2-(6-氯-1-(氯甲基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.21mmol)加入到吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(240mg，1.26mmol)在MeCN(1毫升)中的溶液中。然后将反应物在70℃搅拌过夜。将混合物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到(1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，产率：45.64％)。LCMS:[M+H]⁺＝627.3。

3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基) 乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-碘化鎓

将(1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.096mmol)和MeI(2mL)在丙酮(0.5mL)中的溶液在密封管中于40℃搅拌过夜。将混合物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-碘化鎓(2mg，2.71％)。LCMS:[M]⁺＝641.2。

氨基-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-氯化鎓盐酸盐

将3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-碘化鎓(2mg，0.003mmol)溶于HCl/乙酸乙酯(10mL)中，并在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩，将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的3-氨基-1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-1-氯化鎓盐酸盐(1.21mg，产率：42％)。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₆):δ7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.13～7.08(m,1H),6.82(dd,J＝8.8Hz,1.2Hz,1H),4.81(m,1H),4.06～3.78(m,9H),3.54(s,3H),3.34～3.30(m,2H),3.12～2.58(m,4H),2.39(br,1H),1.95-1.92(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝541.2。

1-((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-3-羟基-1-甲基吡咯烷-1-氯化鎓盐酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ11.13～11.11(m,1H),7.75～7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.37～7.35(d,J＝8.4Hz,1H),7.08～7.05(m,1H),6.90～6.88(d,J＝8.8Hz,1H),4.93～4.87(m,1H),4.67～4.65(m,1H),4.23(s,1H),3.99～3.64(m,8H),3.44～3.43(m,4H),3.22～3.17(m,2H),2.93～2.90(m,1H),2.70～2.38(m,2H),2.32～1.71(m,2H)。LCMS:[M]⁺＝542.2。

通用方案34

化合物(6-氯-2-((1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇的合成代表：向2-氯-6-氟吡啶(3.0g，22.81mmol，1.0当量)和脯氨酸甲酯盐酸盐(5.7g，34.21mmol，1.5当量)在DMSO(40mL)中的溶液中加入DIPEA(14.7g，114.03mmol，5.0当量)。将混合物在120℃下搅拌16h。然后加入水(20mL)，并将混合物用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×50mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过柱色谱法(SiO₂，石油醚:EtOAc＝10:1–5:1)纯化，得到浅黄色油状物形式的(6-氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(3.3g，产率60％)。

向(6-氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(2.8g，11.61mmol，1.0当量)在CH₃CN(20mL)中的溶液中分批加入NCS(1.6g，12.19mmol，1.05当量)。将反应在50℃下搅拌5h。将混合物通过柱色谱(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到淡黄色油状物形式的(5,6-二氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(2.5g，产率78％)。¹H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ7.72(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,1H),4.47-4.44(m,1H),3.61(s,3H),3.53-3.38(m,2H),2.03-1.99(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝275.0。

(1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇

在0℃下，向(5,6-二氯吡啶-2-基)脯氨酸甲酯(1.9g，6.98mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入LiAlH₄(800mg，20.95mmol，3.0当量)。在室温下将反应搅拌3h。将混合物用NaOH(aq.15％，800μL)和水(2.5mL)淬灭。将残留物通过柱色谱(SiO₂，石油醚:EtOAc＝5:1)纯化，得到无色油状物形式的(1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.5g，产率88％)。LCMS:[M+H]⁺＝247.0。

1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醛

向(1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲醇(700mg，2.833mmol，1.0当量)在DMSO(10mL)中的溶液中加入Et₃N(2.87g，28.33mmol，10.0当量)和PCC(1.35g，8.498mmol，3.0当量)。将混合物在35℃搅拌3h。将混合物用H₂O(10mL)洗涤，并将水层用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(4×30mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物用柱色谱法(SiO₂，PE:EtOAc＝10:1)纯化，得到浅棕色油状物形式的1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醛(161mg，产率23％)。LCMS:[M+H]⁺＝245.0。

(6-氯-2-((1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶 并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇

向1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-甲醛(113mg，0.46mmol，1.0当量)和(6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(120mg，0.51mmol，1.1当量)在THF(5mL)中的溶液中加入3滴CH₃COOH。将混合物在40℃搅拌2h。在室温下分批加入NaBH₃CN(157mg，1.38mmol，3.0当量)。将混合物在40℃搅拌2h。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(10mL)洗涤。将溶液用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的(6-氯-2-((1-(5,6-二氯吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇(37.33mg，产率：17％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.80(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2，0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,1H),4.64-4.61(m,1H),4.13-4.03(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.20-3.12(m,2H),2.95-2.91(m,1H),2.75-2.63(m,2H),2.47-2.34(m,2H),2.08-1.91(m,4H)。LCMS:[M+H]⁺＝467.2。

3-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-2-基)甲基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓盐酸盐

¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄)δ8.92(d,J＝38.1Hz,1H),7.97–7.44(m,5H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(s,1H),4.51(s,1H),3.95(s,6H),3.51(d,J＝27.7Hz,4H),2.08(t,J＝50.5Hz,5H),1.29(s,2H)。LCMS:[M+1]⁺＝563.2。

1-(氮杂环丁-3-基)-N-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷- 2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)甲胺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝9.1Hz,1H),4.96(s,4H),4.22–3.95(m,7H),3.61(m,8H),2.41–2.13(m,5H)。LCMS:[M+1]⁺＝567.2。

3-((6-氯-2-(((2S,4R)-1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-羟基吡咯烷-2- 基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-鎓

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.03(s,1H),7.63-7.52(m,3H),7.40-7.41(m,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.06(m,1H),6.59-6.54(m,1H),4.60-4.27(m,4H),3.99(s,3H),3.65-3.47(m,3H),3.16-3.08(m,3H),3.01-2.79(m,1H),2.52-2.33(m,2H),2.10-2.05(m,1H),1.70-1.63(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝579.0。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.95(s,1H),7.64-7.59(m,3H),7.59-7.40(m,2H),7.39-7.27(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.64(d,J＝9.2Hz,1H),4.55-4.40(m,3H),4.03-3.94(m,4H),3.57-3.35(m,6H),3.13-3.02(m,1H),2.50-2.46(m,1H),2.19-2.18(m,1H),1.91-1.89(m,1H),1.69-1.66(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝579.0。

(3R,5S)-5-((1-(((氮杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.75-7.72(m,1H),7.55-7.50(m,1H),7.40-7.38(m,1H),7.18-7.16(m,1H),6.85-6.83(m,1H),4.70-4.62(m,3H),4.23-3.94(m,6H),3.79-3.72(m,6H),3.20-3.11(m,3H),2.39-2.37(m,2H)。LCMS:[M+1]⁺＝583.2。

(6-氯-2-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-2,3,4,9-四氢-1H- 吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.38～11.35(m,1H),10.95(brs,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝9.2Hz,1H),5.89(brs,1H),4.75～4.70(m,1H),4.19～4.05(m,4H),3.82～3.71(m,4H),3.03(brs,2H),2.60～2.54(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-64.73。LCMS:[M+H]⁺＝485.1。

(6-氯-2-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁-3-基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.15～11.21(m,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8Hz,2.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.89～5.69(m,1H),4.86～4.29(m,6H),4.06(d,J＝2.0Hz,2H),3.79～3.42(m,3H),3.05～2.89(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆):δ-64.73。LCMS:[M+H]⁺＝471.1。

(6-氯-2-((1-(5,6-二氯吡啶-2-基)氮杂环丁-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡 啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲醇盐酸盐

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.52～11.50(m,1H),10.43～9.85(m,1H),7.86～7.83(m,1H),7.59～7.56(m,1H),7.41(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.62～6.53(m,1H),5.87～5.75(m,1H),4.93～4.77(m,2H),4.19～3.66(m,8H),3.12～3.07(m,2H),2.54～2.50(m,1H),2.37～2.31(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝451.0。

6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.36(d,J＝19.5Hz,1H),10.64(s,1H),10.33(s,1H),8.00(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),5.45(d,J＝49.1Hz,1H),4.89–4.63(m,1H),4.52(s,1H),4.21(m,2H),4.01(m,2H),3.88(s,1H),3.67(s,1H),3.57(m,1H),3.29(m,2H),3.09(m,3H),2.91(s,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝484.1。

6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4, 9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.64(d,J＝9.1Hz,1H),4.81(s,1H),3.88(d,J＝15.1Hz,1H),3.75(d,J＝15.2Hz,1H),3.68(d,J＝12.7Hz,1H),3.17(qd,J＝8.2,3.3Hz,2H),3.09(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),3.00(dt,J＝11.7,5.8Hz,1H),2.91–2.80(m,2H),2.67(d,J＝5.7Hz,2H),2.53(dd,J＝12.3,4.6Hz,1H),2.29(s,3H),2.08(ddd,J＝23.8,11.9,3.8Hz,2H)。LCMS:[M+H]⁺＝498.1。

6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-4-乙基哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4, 9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.69(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.64(d,J＝9.1Hz,1H),4.74(s,1H),3.94(d,J＝15.3Hz,1H),3.78(d,J＝15.3Hz,1H),3.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.31(d,J＝11.3Hz,1H),3.17(td,J＝12.3,3.6Hz,1H),3.10(dd,J＝12.3,9.5Hz,1H),2.98(ddt,J＝20.7,14.6,7.7Hz,3H),2.77–2.60(m,2H),2.51(dd,J＝12.2,7.2Hz,1H),2.46(dd,J＝12.2,4.0Hz,1H),2.41–2.32(m,1H),2.13(td,J＝11.8,3.7Hz,1H),2.10–2.01(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS:[M+H]⁺＝512.1。

2-(3-((6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6- (三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-醇

¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(s,1H),7.51(d,J＝9.1Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),4.78(d,J＝9.6Hz,1H),3.88(d,J＝15.1Hz,1H),3.76(d,J＝15.2Hz,1H),3.71(ddd,J＝11.3,7.4,3.9Hz,2H),3.65(ddd,J＝11.2,5.5,4.4Hz,1H),3.35(dt,J＝11.5,2.0Hz,1H),3.19(td,J＝12.3,3.6Hz,1H),3.12–2.98(m,2H),2.98–2.85(m,2H),2.69(t,J＝5.8Hz,2H),2.65(td,J＝7.7,3.7Hz,1H),2.55(ddd,J＝12.6,5.5,4.0Hz,1H),2.50–2.41(m,1H),2.34(td,J＝11.7,3.7Hz,1H),2.23(dd,J＝11.4,3.7Hz,1H)。LCMS；[M+H]⁺＝528.2。

2-((l2-氯苯基)氨基)-1-(3-((6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2- 基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.83(d,J＝9.1Hz,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝9.3Hz,2H),7.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.56(s,1H),4.70(s,2H),4.50(d,J＝14.1Hz,1H),4.29(d,J＝15.8Hz,1H),4.08(dd,J＝29.4,15.3Hz,2H),3.95(d,J＝16.0Hz,1H),3.87(dd,J＝31.5,10.4Hz,1H),3.79–3.69(m,2H),3.65(q,J＝5.3,4.9Hz,2H),3.61–3.51(m,2H),3.45–3.36(m,1H),3.25–3.18(m,1H),3.14(d,J＝15.7Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝512.1。

N-(2-(3-((6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯- 6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙基)-l2-氯胺

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.39(s,1H),8.12(d,J＝9.1Hz,1H),7.56–7.51(m,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.60(d,J＝28.0Hz,2H),4.37–4.19(m,2H),3.94(d,J＝34.6Hz,1H),3.84–3.53(m,10H),3.44(dd,J＝8.7,7.2Hz,2H),3.01(s,3H)。

1-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)胍的代表性合成

向4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.5mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(叠氮甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(670.0mg，2.5mmol，1.0当量)。将反应在40℃下搅拌14h。然后加入NaBH₃CN(488.0mg，7.5mmol，3.0当量)，并将反应在室温下搅拌30min。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体形式的3-((1-(叠氮甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g，产率：68.0％)。LCMS:[M+1]⁺＝639.2。

向3-((1-(叠氮甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g，1.7mmol，1.0当量)在THF/H₂O(10mL)中的溶液中加入三苯基膦(670.0mg，2.6mmol，1.5当量)。将混合物在70℃搅拌16h。将反应浓缩并用EtOAc萃取(50mL×3)。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到黄色固体形式的3-((1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶-[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，70.0％产率)。LCMS:[M+1]⁺＝613.3。

向3-((1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500.0mg，0.8mmol，1.0当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入DIEA(210.0mg，1.6mmol，2.0当量)和(E)-(((叔丁氧羰基)亚氨基)(1H-咪唑-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(301.1mg，1.0mmol，1.2当量)。将混合物在室温下搅拌16h，然后浓缩得到白色固体形式的(E)-3-((1-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700.0mg粗产物，产率：>99％)。LCMS:[M+1]⁺＝855.2。

向(E)-3-((1-((2,3-双(叔丁氧羰基)胍基)-甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)甲基)-4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，1.8mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌3h，然后用制备型高效液相色谱法纯化，得到两种非对映体：非对映异构体1(450.0mg，产率：43％)和非对映异构体2(400.0mg，产率：38.0％)，为黄色固体。通过手性超临界流体色谱法(SFC)分离，每个非对映异构体可以进一步分离成两个对映异构体。

非对应异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.08-7.02(m,2H),4.28–4.12(m,2H),3.87(d,J＝13.1Hz,1H),3.62–3.47(m,3H),3.40–3.30(m,4H),3.23–3.15(m,2H),3.03-3.09(m,1H),2.73-2.89(m,2H),2.53-2.50(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝555.2。

非对应异构体2：¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.75(d,J＝9.1Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.09–6.99(m,2H),5.20(s,1H),4.21(d,J＝13.6Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.82(d,J＝12.9Hz,1H),3.63–3.50(m,4H),3.31-3.10(m,4H),2.96–2.86(m,3H),2.52-2.48(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝555.2。

3-((6-氯-2-((4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓盐酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.09-9.02(m,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.44(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),4.88-4.70(m,2H),4.44-4.38(m,3H),3.94(s,1H),3.55-3.52(m,2H),3.45-3.39(m,3H),3.31-3.22(m,3H),3.18-2.90(m,4H),2.60-2.56(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝578.0。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.22-9.12(m,1H),8.00(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.52(s,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.17-7.08(m,2H),4.76-4.67(m,2H),4.41-4.33(m,2H),3.95(s,1H),4.53-3.36(m,4H),3.32-3.12(m,3H),3.01(s,3H),3.97-2.94(m,2H),2.87(s,2H),2.70-2.60(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝578.0。

3-((6-氯-2-((4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吗啉-3-基)甲基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.90(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.51-7.34(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.88-6.84(m,1H),4.81(s,3H),4.59(s,2H),3.91-3.86(m,4H),3.76-3.57(m,4H),3.36(s,3H),2.88-2.60(m,3H)。LCMS:[M]⁺＝579.0。

1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌 嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.14(s,1H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.64-7.67m,2H),7.44(s,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.07-7.10(m,2H),5.20(s,2H),4.79-4.55(m,4H),4.18(d,J＝14.4Hz,1H),3.42-3.48(m,5H),3.09-3.25(m,4H),3.00-2.90(m,1H),2.02-2.67(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝621.9。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.30(s,1H),9.48(s,2H),9.21(s,1H),7.90(d,J＝9.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.73(s,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(d,J＝9.1Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),5.19-5.08(m,2H),4.73-4.64(m,2H),4.56-4.44(m,2H),4.08(d,J＝13.6Hz,1H),3.27-3.07(m,3H),3.00-2.92(m,2H),2.85-2.77(m,2H),2.76-2.71(m,2H),2.67-2.39(m,2H)。LCMS:[M]⁺＝621.9。

1-(氮杂环丁-3-基甲基)-3-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌 嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1H-咪唑-3-氯化鎓盐 酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.55(s,1H),9.26(s,1H),7.77-7.72(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.06-7.02(m,2H),4.72-4.68(m,1H),4.60-4.49(m,3H),4.33-4.28(m,3H),4.17-4.08(m,4H),3.67-3.65(m,1H),3.48-3.31(m,5H),3.20-3.13(m,4H),3.10-2.85(m,2H),2.49-2.54(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝633.1。

非对应异构体2：¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.37(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝9.2Hz,1H),7.18-78.15(m,1H),5.16-4.89(m,4H),4.62(d,J＝7.2Hz,2H),4.29-4.19(m,6H),4.09-3.53(m,8H),3.42-3.39(m,1H),3.17-3.07(m,3H)。LCMS:[M]⁺＝633.1。

3-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-3-氯化鎓盐酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.06(s,1H),7.81-7.78(d,J＝12Hz,1H),7.59-7.48(m,3H),7.34-7.32(d,J＝8Hz,1H),7.19-7.11(m,2H),4.85-4.91(m,5H),4.24-4.20(d,J＝16Hz,1H),3.96(s,3H),3.68-3.41(m,6H),3.20-3.07(m,3H),2.80(s,1H)。LCMS:[M]⁺＝578.1。

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ9.00(s,1H),7.76-7.74(d,J＝8Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),7.34-7.26(m,2H),7.06-7.03(m,2H),5.10-5.08(m,2H),4.61-4.52(m,3H),4.14-4.11(d,J＝12Hz,1H),3.47-3.38(m,6H),3.17-3.29(m,4H),2.93-2.88(m,2H),2.54-2.49(m,1H)。LCMS:[M]⁺＝578.1。

N-((6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四 氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氮杂环丁-3-胺盐酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.78(d,J＝9.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),6.84(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.34(brs,1H),4.56-4.53(m,1H),4.46-4.45(m,1H),4.40-4.32(m,4H),4.04-4.0(m,1H),3.57-3.36(m,9H),3.25-3.21(m,2H),3.07-3.00(m,1H),2.78-2.74(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝568.1。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝8.4,Hz,1H),7.09-7.04(m,2H),5.29(brs,1H),4.65-4.17(m,8H),3.53-3.39(m,5H),3.27-3.17(m,4H),3.02-2.94(m,2H),2.57-2.53(m,1H).LCMS:[M+1]⁺＝568.1。

(6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲胺

非对映异构体1：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.76(d,J＝8.8Hz,,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),4.28-4.24(m,2H),3.88-3.83(m,1H),3.63-3.13(m,8H),3.03-2.86(m,3H)。LCMS:[M+1]⁺＝513.0。

非对映异构体2：¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.76(d,J＝9.2Hz,1H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),5.25(d,J＝9.2Hz,1H),4.43-4.12(m,1H),4.17-4.02(m,2H),3.53(d,J＝12.8Hz,1H),3.45-3.35(m,3H),3.26-3.13(m,5H),2.94-2.83(m,2H),2.51(d,J＝15.2Hz,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝513.0。

N-(2-氨乙基)-6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)- 2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺二盐酸盐

非对映异构体1：¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.82(d,J＝9.1Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.21(d,J＝9.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.33(s,1H),4.27(d,J＝14.9Hz,1H),3.84(s,1H),3.77–3.59(m,2H),3.58–3.34(m,5H),3.26(dd,J＝14.0,5.2Hz,2H),3.17(d,J＝6.9Hz,2H),3.07–2.61(m,4H)。LCMS:[M+H⁺]＝570.2。

非对映异构体2：¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.87(d,J＝9.0Hz,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.44–7.34(m,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.53(s,1H),4.27(d,J＝15.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.3Hz,1H),3.81–3.56(m,4H),3.56–3.37(m,3H),3.32–3.12(m,6H),3.05(d,J＝21.4Hz,2H)。LCMS:[M+H⁺]＝570.0。

6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-N-甲基-2,3,4, 9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐

¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.87(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.0,2.0Hz,1H),7.40–7.32(m,1H),7.23(d,J＝9.2Hz,1H),7.12(ddd,J＝8.6,4.8,2.0Hz,1H),5.43(s,1H),4.30(d,J＝15.1Hz,1H),3.83(d,J＝13.1Hz,1H),3.74–3.35(m,5H),3.32–3.11(m,4H),2.97(s,2H),2.87(d,J＝3.7Hz,3H)。LCMS:[M+H⁺]＝541.1。

6-氯-2-((1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-甲酰胺盐酸盐(10)

¹H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.78(d,J＝9.1Hz,1H),7.39(dd,J＝2.1,0.6Hz,1H),7.31(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.12(s,1H),4.50(s,1H),4.30(d,J＝14.4Hz,1H),3.83(d,J＝13.1Hz,1H),3.55–3.36(m,4H),3.29–3.15(m,2H),3.05(d,J＝7.0Hz,1H),2.98(s,1H),2.82(s,1H),2.55(d,J＝15.6Hz,1H)。LCMS:[M+H⁺]＝527.1。

(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)(1-(5-氯-6- (三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲酮二盐酸盐

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(dd,J＝8.9,3.6Hz,2H),7.09(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.15(d,J＝4.2Hz,1H),6.04–5.90(m,1H),4.56–4.41(m,1H),4.29(d,J＝15.3Hz,1H),4.00–3.83(m,1H),3.61(d,J＝13.3Hz,1H),3.53(td,J＝12.7,11.8,3.7Hz,1H),3.49–3.36(m,4H),3.28–3.17(m,1H),3.08–2.97(m,1H),2.80(dd,J＝15.6,3.7Hz,1H)。LCMS；[M+H]⁺＝527.1。

1-((6-氯-2-(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-羰基)-2,3,4,9-四氢- 1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)胍二盐酸盐

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝10.2,8.8Hz,2H),7.10(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.14(d,J＝4.4Hz,1H),5.95(dd,J＝8.5,4.4Hz,1H),4.47(dd,J＝14.4,5.0Hz,1H),4.38–4.25(m,1H),3.86(ddd,J＝15.4,12.7,3.2Hz,1H),3.76(dd,J＝14.2,4.6Hz,1H),3.72–3.61(m,2H),3.59–3.48(m,2H),3.37(dd,J＝13.3,4.6Hz,1H),3.27(td,J＝12.7,3.8Hz,1H),3.06–2.94(m,1H),2.88–2.80(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝569.2。

(1-((氮杂环丁-3-基氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚- 2-基)(1-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲酮三盐酸盐

¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(dd,J＝8.9,5.1Hz,2H),7.12(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),6.18(d,J＝4.3Hz,1H),6.02(s,1H),4.59–4.41(m,2H),4.40–4.25(m,5H),4.08(t,J＝14.1Hz,1H),3.66(d,J＝13.2Hz,1H),3.62–3.52(m,1H),3.51–3.42(m,4H),3.35(td,J＝3.2,1.6Hz,2H),2.82(dd,J＝15.6,3.8Hz,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝582.1。

通用方案35

化合物2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9- 四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)乙酰胺三甲酸酯的合成代表

将N-(2-(1-(氨甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300mg，0.66mmol)、2-氯乙酰胺(60mg，0.66mmol)、K₂CO₃(230mg，1.65mmol)和NaI(100mg，0.66mmol)在MeCN(2mL)/H₂O(0.5mL)中的混合物在30℃搅拌3天。将混合物过滤，并将滤液通过制备型高效液相色谱法纯化，得到白色固体形式的2-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)乙酰胺(17.00mg，产率：5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.98(s,1H),8.37(brs,3H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.39～7.27(m,4H),7.08(brs,1H),6.99(dd,J＝8.4Hz,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),3.78～3.50(m,4H),3.08(s,3H),2.89～2.70(m,6H),2.45～2.41(m,1H)。LCMS:[M+H]⁺＝515.2。

关键中间体3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷2,2-二氧化物 的代表性合成：将2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.82g，10mmol)和2-氨乙烷-1-醇(3mL，50mmol)的混合物加热至120℃8h。将混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到浅黄色油状物形式的2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(1.85g，产率90％)，其不需要进一步纯化即可进行下一步。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.55–7.41(m,1H),6.89(d,J＝7.1Hz,1H),6.57(d,J＝8.5Hz,1H),5.52(t,J＝5.8Hz,1H),4.37(s,1H),3.82–3.73(m,2H),3.49(td,J＝5.6,4.2Hz,2H)。

将2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(2.06g，10mmol)和NCS(1.40g，10.05mmol)在20mL乙腈中的混合物加热至65℃过夜。将混合物浓缩，并将残留物用己烷/乙酸乙酯(v:v＝3:1)研磨以除去固体。将滤液浓缩并采用己烷和乙酸乙酯通过硅胶快速色谱法纯化，得到淡黄色油状物形式的2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(2.0g，85％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,1H),5.47(t,J＝5.7Hz,1H),3.89(s,1H),3.83–3.69(m,2H),3.51–3.32(m,2H)。

在0℃下，向亚硫酰氯(2.5mmol，181μL)在无水DCM(6mL)中的溶液中滴加2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙烷-1-醇(481mg，2mmol)在4mL无水DCM中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加入吡啶(0.483mL，6mmol)。在室温下搅拌1h后，将反应混合物用水淬灭，用DCM萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并采用己烷和乙酸乙酯通过硅胶快速色谱法纯化，得到3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷2-氧化物(415mg，72％)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝8.7Hz,1H),6.94(d,J＝8.7Hz,1H),5.16(ddd,J＝10.5,8.9,6.4Hz,1H),4.88(ddd,J＝9.1,7.2,2.3Hz,1H),4.05(ddd,J＝8.9,6.4,2.3Hz,1H),3.78(ddd,J＝10.5,9.1,7.2Hz,1H)。

3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷2,2-二氧化物：在0℃下，向3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷2-氧化物(52mg，0.18mmol)在CH₃CN(2mL)和水(2mL)中的溶液中加入氯化钌(1.86mg，0.009mmol)和高碘酸钠(58mg，0.27mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min。用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩。粗产物用于下一步，无需进一步纯化。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.84(t,J＝6.5Hz,2H),4.40(t,J＝6.5Hz,2H)。

关键中间体6-氯-1-(氯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐的代 表性合成：向2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐(925mg，4mmol)和2-氯乙醛的50wt％溶液(0.56mL，4.4mmol)的混合物中加入4N HCl(4mmol)溶液。将反应混合物加热至100℃12h。冷却至室温并滤出棕色固体后，将滤液用水和乙醚洗涤，并在高真空泵上干燥，得到棕色固体形式的6-氯-1-(氯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐(905mg，产率77％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.68(s,1H),10.42(s,1H),9.63(s,1H),7.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),5.12(dd,J＝6.8,3.0Hz,1H),4.56–4.46(m,1H),4.34(ddd,J＝12.3,7.0,1.5Hz,1H),3.60(dt,J＝12.5,4.9Hz,1H),3.39–3.30(m,1H),3.12–2.76(m,2H)。

6-氯-1-(氯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚：将6-氯-1-(氯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚盐酸盐用2NNaOH溶液碱化，用乙酸乙酯萃取三次，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到浅棕色固体，其纯度足以用于进一步反应。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.17(s,1H),7.48(d,J＝2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.38(td,J＝6.3,3.1Hz,1H),3.83(d,J＝6.2Hz,2H),3.30(dt,J＝12.7,5.3Hz,1H),3.13(ddd,J＝12.5,6.9,5.3Hz,1H),2.84–2.67(m,2H)。

关键中间体1-(叠氮甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚的代表性 合成

2-叠氮基-1,1-二乙氧基乙烷

将NaN₃(2.5g，0.038mol，1.5当量)、KI(0.5g，0.0030mol，0.1当量)和2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(5.0g，0.026mol，1.0当量)的混合物在90℃下搅拌48h。然后将反应物倒入H₂O(100mL)中，用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na₂SO₄干燥，并真空浓缩，得到无色油状物形式的2-叠氮基-1,1-二乙氧基乙烷(2.4g，产率：58.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.60(t,J＝5.3Hz,1H),3.77-3.55(m,4H),3.25-3.24(d,J＝5.2Hz,2H),1.24(t,6H)。

1-(叠氮甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚

将2-叠氮基-1,1-二乙氧基乙烷(1.9g，0.012mol，1.5当量)、2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙烷-1-胺盐酸盐(1.8g，0.008mol，1.0当量)和TFA(1.8g，0.016mol，2.0当量)在丁醇(40mL)/H₂O(3mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，并通过反相高效液相色谱法进行纯化，得到1-(叠氮甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.3g)。进一步的手性SFC分离提供了两种各自的对映体：P1(437.5mg，产率：14.1％)和P2(446.7mg，产率：14.3％)，均为棕色固体。

P1:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.96(s,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4Hz,2.4Hz,1H),4.17(s,1H),3.66-3.54(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.59-2.55(m,3H)。LCMS:[M+1]⁺＝262.0。

P2:¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.96(s,1H),7.42(s,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),4.17(s,1H),3.66-3.53(m,2H),3.12-3.07(m,1H),2.93-2.90(m,1H),2.59-2.55(m,3H)。LCMS:[M+1]⁺＝262.0。

关键中间体1-((1H-咪唑-1-基)甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲 哚的代表性合成

在10min内将咪唑(0.68g，10mmol)在DMF(4mL)中的溶液滴加到搅拌的、冷的NaH(60％矿物油悬浮液)在DMF的悬浮液(3mL)中。当氢气的剧烈释放消退时，将混合物在50℃的水浴上搅拌20min以完成盐的形成。将混合物在冰-H₂O浴中再次冷却，并在10min内滴加2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(1.5mL，10mmol)在DMF(1mL)中的溶液。然后，在135℃下继续搅拌75min。将混合物冷却并过滤以除去NaBr。在旋转蒸发器上除去DMF，得到1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-咪唑(1.81g，98％)，将其用于下一步，而无需进一步纯化。¹H NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.66(t,J＝1.2Hz,1H),7.16(t,J＝1.3Hz,1H),6.96(t,J＝1.2Hz,1H),4.69(t,J＝5.2Hz,1H),4.12(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(dq,J＝9.4,7.0Hz,2H),3.50(dq,J＝9.4,7.0Hz,2H),1.17(t,J＝7.0Hz,6H)。

向1-(2,2-二乙氧基乙基)-1H-咪唑(1.06g，5.7mmol)和5-氯色胺盐酸盐(5-chlorotryptamine hydrochloride)(1.2g，5.2mmol)的混合物中加入2N HCl(3.9mL，7.8mmol)和H₂O(1.3mL)。将混合物回流搅拌16h。然后将混合物冷却至0℃，保持2h，过滤得到白色固体形式的所需产物1-((1H-咪唑-1-基)甲基)-6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(1.02g，55％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.97(s,1H),10.60(m,2H),9.31(s,1H),7.93(s,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),5.48–5.15(m,2H),5.02(dd,J＝14.7,9.5Hz,1H),3.28(t,J＝11.7Hz,2H),2.98(q,J＝6.4,5.3Hz,2H)。

关键中间体4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的 代表性合成

向2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.0g，27.8mmol，1.2当量)在NMP(10mL)中的溶液中加入3,6-二氯-2-(三氟甲基)吡啶(5.0g，23.2mmol，1.0当量)和DIPEA(8.9g，69.5mmol，3.0当量)。将混合物在140℃搅拌2天。将混合物通过反相高效液相色谱直接纯化，得到浅黄色固体形式的4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g，产率:25.1％)。LCMS:[M+1]⁺＝395.9。

向化合物4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g，6.1mmol，1.0当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(3.9g，9.1mmol，1.5当量)。将混合物在室温下搅拌2h。将混合物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)直接纯化，得到白色固体形式的4-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-甲酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，产率:65.1％)。LCMS:[M+1]⁺＝394.0。

通用方案36

N-(2-(1-((氮杂环丁-3-基氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b] 吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺的代表性合成：向6-氯-1-(氯甲基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚(0.1mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.12mmol)在0.5mL乙腈中的溶液中加入新制备的3-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1,2,3-氧杂噻唑烷2,2-二氧化物(0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。然后在80℃下将反应混合物加入到3-氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2mmol)在乙腈(0.1mL)中的溶液中，并在80℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料消失后，将溶剂在减压下除去。将所得残留物重新溶解在1mL 1N HCl溶液中，并加热至100℃，保持30min。冷却至室温后，将混合物用2N氢氧化钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过制备的TCL板(DCM/MeOH 9:1，Rf＝0.6)纯化，得到3-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14.2mg，产率23％)。

向3-(((6-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)乙基)-2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基)甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14mg)在二氧六环(1mL)中的溶液中加入在二氧六环(34μL，5当量)中的4N HCl。将所得溶液在室温下搅拌3h并浓缩。将残留物通过反相高效液相色谱法纯化，得到灰白色固体形式的N-(2-(1-((氮杂环丁-3-基氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-基)乙基)-5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8.2mg)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.65-7.54(m,1H),7.50-7.37(m,1H),7.31-7.22(m,1H),7.12-7.00(m,1H),6.83-6.71(m,1H),4.67-4.41(m,1H),4.28-4.04(m,2H),3.75-3.53(m,5H),3.37-3.31(m,2H),3.30-3.08(m,2H),2.91-2.80(m,3H),2.71-2.52(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝512.9。

(2-(1-(((氮杂环丁-3-基甲基)氨基)甲基)-6-氯-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3, 4-b]吲哚-2-基)乙基)(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基磺酸

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.61-7.59(m,2H),7.45-7.41(m,1H),7.23-7.19(m,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(brs,1H),4.37-4.33(m,1H),4.20-3.94(m,8H),3.74-3.64(m,4H),3.56-3.37(m,4H),3.30-3.10(m,1H)。LCMS:[M+1]⁺＝527.0。

通用方案37

N-苯甲酰基-4-氮杂卓酮(1-Benzoylazepan-4-one)向氮杂环庚烷-4-酮盐酸盐(4.35g，29.1mmol)和苯甲酰氯(4.1mL，35.6mmol)的混合物中添加Et₃N(9.9mL，71.2mmol)。将混合物搅拌16h后，添加DCM(50mL)。将该混合物用水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并蒸发。将残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以得到N-苯甲酰基-4-氮杂卓酮(4.81g，76％)。

(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)(苯基)甲酮将N-苯甲酰基-4-氮杂卓酮(4.81g，22mmol)、4-氯苯肼盐酸盐(3.96g，22mmol)和CH₃CO₂H(0.5mL)在EtOH(50mL)中的搅拌的溶液回流30min，然后在减压下去除溶剂。添加HCO₂H(40mL)，并将该混合物加热至回流温度持续30min。将该混合物浓缩并用NaOH水溶液(2N)洗涤。将所得溶液用DCM萃取三次，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤，并且在真空中蒸发以得到粗产物。将该混合物通过硅胶快速色谱法在硅胶上进行纯化，以得到(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)(苯基)甲酮(1.05g，15％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.50–8.10(m,1H),7.48–7.35(m,14H),7.17–7.01(m,2H),3.99(t,J＝5.5Hz,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.15–2.75(m,4H)。

9-氯-1,2,3,4,5,6-六氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚将(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)(苯基)甲酮(0.2g，0.6mmol)、KOH(1.4g，25.0mmol)和MeOH(10mL)的混合物加热至回流温度。当起始材料消失时，将反应冷却至室温，用水稀释并用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，并浓缩。粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.77(s,1H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),3.17–3.02(m,5H),2.98–2.93(m,2H),2.90–2.85(m,2H)。

2-(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙 醇

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.79(s,1H),7.53(d,J＝1.8Hz,1H),7.44–7.37(m,2H),7.25–7.01(m,3H),4.72(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),3.17–2.76(m,10H),2.49(dd,J＝12.6,10.5Hz,1H)。LCMS[M+H⁺]409.0。

2-(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡啶- 2-基)乙酰胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.67(s,1H),8.09(d,J＝8.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝1.8Hz,1H),7.22–7.13(m,1H),7.11–7.03(m,1H),3.45(s,2H),3.14–2.96(m,6H),2.95–2.83(m,2H),2.52(s,3H)。LCMS[M+H⁺]403.1。

5-氯-N-(2-(9-氯-1,2,4,5-四氢氮杂卓并[4,5-b]吲哚-3(6H)-基)乙基)-6-甲基 吡啶-2-胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.74(s,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,1H),7.19–7.13(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.22(d,J＝8.7Hz,1H),5.13(s,1H),3.40–3.34(m,2H),3.10–2.84(m,10H),2.45(s,3H)。LCMS[M+H⁺]389.1。

通用方案38

6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮在室温下，将4-氯苯基肼盐酸盐(5.37g，30mmol)分批添加至环己烷-1,2-二酮(3.36g，30mmol)在EtOH(30mL)中的搅拌溶液中。反应混合物在5分钟内变为亮橙色。将反应在室温下搅拌16h，然后过滤该多相反应混合物并收集固体。将滤液浓缩并与固体合并。然后添加浓HCl(3mL)和CH₃CO₂H(12mL)，并将反应混合物在120℃下加热20min。将混合物轻微冷却并加入冰。通过过滤收集所得沉淀，以得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，然后经由重结晶(CH₂Cl₂/己烷)进一步纯化，得到纯的6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮(1.60g，7.3mmol，24％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.12(s,1H),7.67–7.58(m,1H),7.39–7.34(m,1H),7.33–7.28(m,1H),2.97(t,J＝6.0Hz,2H),2.76–2.60(m,2H),2.37–2.19(m,2H)。LCMS[M+H⁺]220.1。

7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-1(10H)-酮将6-氯-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-酮(0.66g，3mmol)在多磷酸(15g)中的搅拌混合物加热至60℃并用NaN₃(0.25g，3.9mmol)处理20min。在相同温度下加热过夜后，将混合物倒入冰水中。将产物用CH₂Cl₂萃取；将萃取物用水洗涤，经MgSO₄干燥并浓缩。粗产物7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-1(10H)-酮可以直接用于下一步骤中。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),7.33–7.24(m,1H),7.20–7.13(m,1H),7.10–7.03(m,1H),6.10(s,1H),3.60–3.45(m,2H),2.33–2.12(m,2H)。LCMS[M+H⁺]235.1。

7-氯-1,2,3,4,5,10-六氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚将7-氯-2,3,4,5-四氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-1(10H)-酮(47mg，0.2mmol)和BH₃·THF(0.6mL，0.6mmol)的搅拌的混合物加热至回流持续24h。反应完成后，在减压下除去溶剂。然后添加MeOH并且将该混合物再次浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，以得到纯7-氯-1,2,3,4,5,10-六氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚(14.8mg，0.067mmol，34％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.78(s,1H),7.51–7.41(m,1H),7.21–7.15(m,1H),7.10–7.02(m,1H),4.03(s,2H),3.28–3.15(m,2H),2.97–2.76(m,2H),1.96–1.79(m,2H)。LCMS[M+H⁺]221.1。

2-(7-氯-4,5-二氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,10H)-基)-1-(3,4-二氯苯基) 乙醇

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.76(s,1H),7.45(t,J＝2.4Hz,2H),7.45(t,J＝2.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.7Hz,1H),7.13(dd,J＝8.1,2.1Hz1H),7.08(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.66(dd,J＝10.2,3.6Hz,1H),4.02(d,J＝2.7Hz,1H),3.31–3.21(m,2H),2.90–2.78(m,3H),2.39–2.31(m,1H),2.39–2.31(m,1H),1.94–1.70(m,4H)。LCMS:[M+H⁺]409.0。

2-(7-氯-4,5-二氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,10H)-基)-N-(5-氯-6-甲基吡 啶-2-基)乙酰胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.59(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J＝8.7Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.21–7.11(m,1H),7.11–7.01(m,1H),4.01(s,2H),3.37–3.26(m,2H),3.23(s,2H),2.96–2.81(m,2H),2.52(s,3H),1.92–1.76(m,2H)。

5-氯-N-(2-(7-氯-4,5-二氢氮杂卓并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,10H)-基)乙基)-6- 甲基吡啶-2-胺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.94(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.7Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.09–7.03(m,1H),6.18(d,J＝8.7Hz,1H),3.97(s,2H),3.83–3.59(m,2H),3.31–3.18(m,4H),2.92–2.63(m,4H),2.44(s,3H)。LCMS:[M+H⁺]389.1。

通用方案39

5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚在乙酸(8mL)中添加4-氯苯基肼盐酸盐(1.79g，10mmol)和乙基甲基酮(0.89mL，10mmol)，并且将反应混合物加热至回流温度。然后将反应冷却至室温并倒入冰水中。将粗产物用水萃取，经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，以得到呈棕色固体形式的产物。将残留物通过硅胶柱色谱法进一步纯化，以得到5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚(0.77g，4.3mmol，43％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.65(s,1H),7.44(d,J＝1.9Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),7.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),2.35(s,3H),2.19(s,3H)。

5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚(0.77g，4.3mmol)溶解于THF中，随后添加DMAP(52.5mg，0.43mmol)和(Boc)₂O。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱法使用己烷/EtOAc＝9:1进行纯化，以得到5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.16g，4.1mmol，97％产率)。

2,3-双(溴甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯将5-氯-2,3-二甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.56g，2mmol)、NBS(0.71g，4mmol)和过氧化苯甲酰(10mg)在干燥CCl₄中的溶液回流2h。将悬浮液冷却至室温，过滤并且将滤液在真空中浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2,3-双(溴甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.53g，1.2mmol，60％收率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.64–7.56(m,1H),7.33(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),5.00(s,2H),4.64(s,2H),1.73(s,9H)ppm。

7-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-4(1H)-甲 酸叔丁酯将2,3-双(溴甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(85.5mg，0.2mmol)、2-氨基-1-(3,4-二氯苯基)乙烷-1-醇(41.2mg，0.2mmol)和K₂CO₃(0.11g，0.8mmol)在THF中的的混合物加热至回流持续10h。然后将该混合物浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到7-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-4(1H)-甲酸叔丁酯(33.7mg，0.07mmol，35％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.1Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),5.22–4.88(m,1H),4.72(dd,J＝9.6,3.3Hz,1H),4.28–4.18(m,2H),4.06–3.88(m,2H),3.16–3.03(m,1H),2.98–2.84(m,1H),1.62(s,9H)ppm。LCMS:[M+H⁺]481.1。

2-(7-氯吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,4H)-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇将7-氯-2-(2-(3,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-4(1H)-羧酸叔丁酯(52.5mg，0.12mmol)，TFA(1mL)和CH₂Cl₂(1mL)的混合物在室温下搅拌直至起始材料消失。然后将混合物浓缩并用NaOH水溶液(2N)处理，并用CH₂Cl₂萃取。将有机层在减压下浓缩，并将残留物通过硅胶柱色谱法纯化，得到2-(7-氯吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,4H)-基)-1-(3,4-二氯苯基)乙醇(1.2mg，16％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.56(d,J＝2.1Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),7.26–7.23(m,1H),7.11(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.74(dd,J＝9.6,3.3Hz,1H),4.34–3.83(m,5H),3.11(dd,J＝12.3,3.6Hz,1H),2.90(dd,J＝12.3,9.9Hz,1H)ppm。LCMS:[M+H⁺]381.0。

7-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢吡咯 并[3,4-b]吲哚-4(1H)-甲酸叔丁酯

将2,3-双(溴甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(52.5mg，0.12mmol)、2-氨基-N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(30.9mg，0.12mmol)和K₂CO₃(66.2mg，0.48mmol)在THF中的混合物加热至回流持续10h。然后将混合物浓缩并且将粗产物经由硅胶柱色谱法纯化，以得到7-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-4(1H)-甲酸叔丁酯(3.3mg，0.006mmol，5％产率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.74(s,1H),8.48(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(d,J＝2.1Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),4.37(t,J＝3.5Hz,2H),4.16(t,J＝3.5Hz,2H),3.72(s,2H),1.64(s,9H)。LCMS:[M+H⁺]529.1。

N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(7-氯吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,4H)- 基)乙酰胺将7-氯-2-(2-((5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)-2-氧代乙基)-2,3-二氢吡咯并[3,4-b]吲哚-4(1H)-甲酸叔丁酯(3.3mg，0.006mmol)、TFA(2mL)和CH₂Cl₂(2mL)的混合物在室温下搅拌1.5h。然后将该混合物浓缩并用NaOH水溶液(2N)中和，用CH₂Cl₂萃取。将有机层在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法进行纯化，以得到N-(5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(7-氯吡咯并[3,4-b]吲哚-2(1H,3H,4H)-基)乙酰胺(1.4mg，0.003mmol，54％收率)。¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.78(s,1H),8.47(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),4.22(d,J＝4.6Hz,4H),3.75(s,2H)。LCMS:[M+H⁺]429.0。

通用方案40

1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺将5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基(3.05g，20mmol)、40％二甲胺水溶液(3.8mL，30mmol)和CH₃CO₂H的混合物在0℃下搅拌，然后滴加36％甲醛水溶液。允许将该混合物加温至室温。搅拌过夜后，TLC显示不存在起始材料。添加10％NaOH水溶液(60mL)，并将混合物在室温下再搅拌2h。然后将其用DCM萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.22g，36％产率)。

5-氯-3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶将1-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-N,N-二甲基甲胺(1.45g，6.9mmol)溶解于甲醇(10mL)和硝基甲烷(10mL)的混合溶剂中。将溶液冷却至0℃。加入Me₂SO₄(0.78mL，8.3mmol)，随后在15min内缓慢添加甲醇钠(0.53g，9.8mmol)。移除冰浴，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)和饱和NH₄Cl水溶液(20mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2*20mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩。将粗产物5-氯-3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶不经进一步纯化而直接用于下一步骤。

2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷胺将5-氯-3-(2-硝基乙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶解于甲醇(100mL)和HCl水溶液(2M，100mL)中。在15min内分批加入锌粉(5.885g，90mmol)。然后将悬浮液在回流温度下加热3h。冷却至室温后，将反应混合物过滤，并将固体滤饼用甲醇洗涤。将滤液在减压下浓缩。加入冷却的NaOH水溶液(15％w/w，20mL)，然后将所得水溶液用DCM萃取。将有机萃取物合并，用MgSO₄干燥并浓缩，得到粗产物2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙胺，将其直接用于下一步骤。LCMS:[M+H⁺]196.1。

3-氯-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶将2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙胺(44.3mg，0.23mmol)溶解于EtOH(0.3mL)中。加入HCl(58μL，4M在二氧六环中)，随后加入HCHO溶液(37％)。将反应在150℃下搅拌2天。然后将反应混合物浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到3-氯-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶(22.3mg，47％产率)。¹HNMR(300MHz,CD₃OD)δ8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝2.2Hz,1H),3.99(d,J＝1.6Hz,2H),3.13(t,J＝5.8Hz,2H),2.78–2.55(m,2H)。LCMS:[M+H⁺]208.1。

2-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-7(6H,8H,9H)-基)-1-(3,4-二氯苯 基)乙醇

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.26(s,1H),8.24–8.12(m,1H),7.81–7.73(m,1H),7.56–7.46(m,1H),7.46–7.36(m,1H),7.25–7.11(m,1H),4.87–4.68(m,1H),4.08–3.68(m,3H),3.21–2.89(m,2H),2.88–2.78(m,3H),2.68–2.57(m,1H)ppm。LCMS:[M+H⁺]396.0。

2-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-7(6H,8H,9H)-基)-N-(5-氯-6-(三氟 甲基)吡啶-2-基)乙酰胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ9.77(s,1H),9.27(s,1H),8.48(dd,J＝8.9,0.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.98–7.84(m,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.48(s,2H),3.07(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H)。LCMS:[M+H⁺]444.0。

5-氯-N-(2-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b:5,4-c']二吡啶-7(6H,8H,9H)-基)乙基)-6- (三氟甲基)吡啶-2-胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ8.79(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.51–7.40(m,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,1H),5.34(s,1H),3.76(s,2H),3.53(q,J＝5.6Hz,2H),2.90(dt,J＝14.5,5.8Hz,4H),2.77(t,J＝5.7Hz,2H)。LCMS:[M+H⁺]430.0。

通用方案41

(Z)-3-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)亚肼基)哌啶-2-酮

步骤1：向圆底烧瓶中装入18mL水、2-氧代哌啶-3-甲酸乙酯(1.37g，8mmol)和固体KOH(1.88g，33.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30min，并通过滴加浓HCl(3.2mL，38.4mmol)淬灭。然后将NaCl(5.8g)加入到溶液中，并用85:15的CHCl₃/i-PrOH(5*20mL)的溶液萃取所得到的饱和混合物。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥并在真空中浓缩，得到2-氧代哌啶-3-甲酸。

步骤2：将5-氯-6-甲基吡啶-3-胺(0.285g，2mmol)溶解于浓HCl(0.67mL，8mmol)，并将混合物冷却至-10℃，然后滴加NaNO₂(0.151g，2.2mmol)在水(5mL)中的溶液以形成重氮盐5-氯-6-甲基吡啶-3-氯化重氮。

步骤3：将2-氧代哌啶-3-甲酸(0.342g，2mmol)溶解于水中，并在冰浴中冷却。然后将冷却的溶液直接加入步骤2中制备的重氮盐5-氯-6-甲基吡啶-3-氯化重氮的反应混合物中。将反应混合物在0℃下搅拌过夜以形成腙。将反应用2N NaOH水溶液中和，浓缩，并且将粗产物通过硅胶柱色谱进行纯化，得到(Z)-3-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)亚肼基)哌啶-2-酮(0.284g，57％产率)。

3-氯-2-甲基-8,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-6(7H)-酮将(Z)-3-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)亚肼基)哌啶-2-酮(0.284g，1.13mmol)和HCO₂H(4mL)加入到加压管式反应器中，并将反应在145℃下加热8h(或直到起始材料的信号消失)。然后将反应浓缩，并用NaOH水溶液(2N)中和。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到纯3-氯-2-甲基-8,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-6(7H)-酮(87mg，33％产率)。

3-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶将3-氯-2-甲基-8,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-6(7H)-酮(44.7mg，0.19mmol)和BH₃·THF(0.57mL，0.57mmol)在2mLTHF中的搅拌的混合物加热至回流。反应完成后，在减压下去除溶剂。然后加入MeOH，并将混合物再次浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法进行纯化，得到3-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶(13.7mg，33％收率)。

5-氯-N-(2-(3-氯-2-甲基-8,9-二氢-5H-吡咯并[3,2-b:5,4-c']二吡啶-7(6H)- 基)乙基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺

¹HNMR(300MHz,CDCl₃)δ7.75(s,1H),7.58(s,2H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),3.91–3.86(m,2H),3.77(s,2H),3.73(d,J＝6.0Hz,2H),2.95(s,2H),2.91(d,J＝7.2Hz,2H),2.72(s,3H)。LCMS:[M+H⁺]444.2。

生物检测方案

选择代表临床关注的病原物种的细菌菌株(所谓的ESKAPE病原体)用于使用化合物A和B的MIC研究。结果示于表A中。这些物种来自以下的科或属：肠球菌属(Enterococcus)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、克雷伯菌属(Klebsiella)、不动杆菌属(Acinetobacter)、假单胞菌属(Pseudomonas)和肠杆菌科(Enterobacteriaceae)。具体地，屎肠球菌(Enterococcus faecium)HM-204和HM-460、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)菌株NRS384和COL、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)菌株NR-48976和NR-48977、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)菌株NR-17783和NR-19299、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)菌株NR-48982和肠道沙门氏菌(Salmonella enterica)菌株NR-22067和NR-22068购自BEI Resources。大肠杆菌(Escherichia coli)菌株ATCC 25922以及金黄色葡萄球菌(S.aureus)菌株ATCC 25923(MSSA)和ATCC BAA-44(MRSA)购自American Type Culture Collection(ATCC)。

用于最小抑制浓度(MIC)测定的一般程序。抗微生物化合物A、B和C的最小抑制浓度(MIC)通过在临床和实验室标准协会手册(Clinical and Laboratory StandardsInstitute handbook)(Cockerill and Clinical and Laboratory StandardsInstitute，Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria that Grow Aerobically)中详述的微量肉汤稀释法(broth microdilutionmethod)来确定。所有抗微生物化合物均购自Sigma-Aldrich。用于所有MIC实验(除了屎肠球菌的那些)的生长培养基是通过VWR购自HIMEDIA的MuellerHintonBroth(MHB)(编号：95039-356)。对于使用屎肠球菌的实验，生长和易感性培养基是由VWR购买的BD Bacto^TMBrain Heart Infusion(BHI)Broth(编号：90003-040)。将USA Scientific CytoOne 96孔透明组织培养检测板(96-well Clear Tissue Culture assayplates)(编号：CC7682-7596)用于所有MIC和MRC实验。通过将待测试的抗生素稀释至检测板的2倍系列来制备MIC检测板。每种化合物总共测试8个浓度，一式三份。在MHB或BHI和2％DMSO中以预期最终浓度两倍的浓度在180μL中制备化合物。

通过从琼脂平板中选择5-7个菌落来制备细菌接种物，以在BHI中对待检测的细菌物种进行一天培养。它在37℃生长2–4h。在达到中对数生长期(OD₆₀₀0.15-0.4)后，将日间培养物在合适的检测培养基(MHB或BHI)中稀释至OD₆₀₀0.002。将100μL该接种物添加到96孔检测板的每个实验孔中，使得细菌培养物额外稀释两倍，检测板中的初始OD₆₀₀为0.001，最终体积为200μL，预期化合物浓度为1％DMSO。然后将MIC检测板在37℃下振荡培养18h。

MIC是根据临床和实验室标准协会手册中的定义确定的。过夜生长后，用肉眼读取平板，用BioTek Epoch2 Microplate Spectrophotometer(BioTek)读取600nm吸光度。MIC被理解为肉眼看不到细菌生长的抗生素浓度，或600nm吸光度不超过0.1的浓度(空白对照的近似吸光度)。

表A.化合物A和化合物B对一组致病菌的最低抑制浓度(MIC)。

测定在化合物C存在的情况下对MRSA和MSSA的抗生素MIC。将耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌株ATCC BAA-44和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MSSA)菌株ATCC 25923用于测定各种抗菌化合物在5μg/mL化合物C存在下的MIC值。该实验的进行类似于前面描述的CLSI MIC测定；除了在建立和接种之前，首先向检测培养基(MHB)添加10μg/mL化合物C。如前所述，然后将测试抗生素稀释到检测板中。化合物C接种BAA-44后的最终浓度为5μg/mL。通过上述方法测定MIC值。

最小再敏感浓度(MRC)确定。抗生素MIC断点值(breakpoint)(在该值处金黄色葡萄球菌被认为易感的)是从CLSI手册增补中确定的。MHB补充了抗生素，其浓度比CLSI敏感MIC值大两倍。在96孔微孔板中的抗生素补充培养基中制备化合物C的两倍系列稀释液。用稀释至OD₆₀₀0.002的MRSA接种这些细菌，并在37℃下振荡培养18h，然后对结果进行解释。抗生素补充培养基中Of1的浓度被认为是最小再敏感浓度(MRC)，在该浓度下没有观察到生长。

表B.在不存在和存在5mg/L化合物C的情况下，抗生素分别对MRSA菌株BAA-44和NRS-384的最小抑制浓度(MIC)。

表C.化合物C在各种MRSA菌株中的最小抑制浓度(MIC)和最小再敏感浓度(MRC)。

出于说明和描述的目的，已经呈现了本发明的前述讨论。前述内容并不旨在将本发明限制于本文公开的一种或多种形式。尽管本发明的描述已经包括一个或多个实施方案的描述以及某些变化和修改，但是在理解本公开之后，其他变化和修改也在本发明的范围内，例如，这可能在本领域技术人员的技能和知识范围内。本发明旨在获得在允许的范围内包括替代实施方案的权利，包括要求保护的替代的、可互换的和/或等效的结构、功能、范围或步骤，无论此类替代的、可互换的和/或等效的结构、功能、范围或步骤是否在此公开，并且不旨在公开奉献任何可专利的主题。本文引用的所有参考文献都通过引用整体纳入本文。