阅读说明：本技术 用于过重女性患者的基于屈螺酮的避孕药 (Drospirenone-based contraceptive for overweight female patients ) 是由 D·德鲁恩 C·布瓦耶-茹贝尔 P·佩兰 于 2016-06-23 设计创作，主要内容包括：以至少3mg的含量包含于每日活性剂量单元中的屈螺酮作为唯一的避孕成分用作肥胖女性患者的避孕药的用途。(Use of drospirenone as sole contraceptive ingredient contained in a daily active dosage unit in an amount of at least 3mg as contraceptive agent for obese female patients.)

具体实施方式

实施例1–LF111(DRSP)治疗减少出血和/或点状出血的天数

1/目标

以下研究CF111/302代表LF111(DRSP)在28天治疗的9个周期(24个活性测试产物片剂，随后是4天安慰剂片剂)的避孕功效、耐受性和安全性的关键、多中心、双盲、双模拟的随机试验。

第一个目标是证实LF111的避孕功效，第二个目标是证实LF111的安全性和耐受性，尤其是在出血模式方面。

2/材料和方法

a)测试产物、剂量和施用方式

在该试验期间口服施用LF111薄膜包衣片(测试产物：24个包含4mg DRSP的片剂，随后是4个安慰剂片剂：León Farma)。LF111片剂具有以下配方：

¹结晶和非微粉化屈螺酮，根据类似于WO 2006/061309中描述的方法制备；

b)试验设计

在奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约73个中心中随访的857位没有不受控制的目前疾病、处于妊娠风险、18-45岁、收缩压<140mmHg、舒张压<90mmHg的女性中进行预期、多中心、随机、双盲、双模拟的试验。

在探访1a(筛选；V1a)提供知情同意书并在探访1b接受研究药物后，受试者将在第一、第三和第六个周期的第24±2天参加探访2-4，并在第九个周期的第29+2天参加探访5(V5)。随访(探访6；V6)将在最后的LF111摄取后7-10天进行。

计划的试验总持续时间设置为16个月，其中募集过程最多6个月，避孕治疗本身最多9个月和随访步骤10天。单个女性的避孕治疗的持续时间是9x28天。

c)排除标准

怀孕受试者；哺乳受试者；已知或疑似不能遵循研究规程并使用IMP(研究的医药产品)的受试者；骨盆、乳房或阴道超声检查上妨碍参与试验的异常发现；未解释的无月经、已知的多囊卵巢综合征；Pap涂片上具有ASC-US或更严重的发现的受试者；已知对IMP的活性成分(屈螺酮)或赋形剂(纤维素、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、aquarius BT16035 cottage green、滑石、二氧化钛；无水二氧化硅胶体、all-rac-α-生育酚、乳糖、一水化物、玉米淀粉、聚维酮、硬脂酸、羟丙甲纤维素、聚乙二醇400)的禁忌征候或超敏性；严重的心血管病、肝病或肾病、糖尿病伴血管受累、不受控制的甲状腺疾病或最近的静脉血栓形成或栓塞；未确诊的阴道出血；已知或疑似的性激素敏感型恶性肿瘤；严重的肝病存在或病史，只要肝功能值未回到正常；酒精、药品或药物滥用迹象或病史(最近12个月内)；V1a之前的最近12个月内已知的出血紊乱或未解释的出血或瘀伤病史；禁止的之前药物/避孕药(V1a之前的最近6个月内可注射的避孕激素方法、释放孕激素的IUD(子宫内装置)或V1a之前的最近2个月内避孕植入物、V1a之前的最近6个月内抗逆转录病毒治疗、开始摄取IMP之前的最近28天内的微粒体酶诱导药物)；对以下禁止的联合用药的依赖性：雌激素、孕激素、活性炭、微粒体酶诱导药物、抗惊厥剂[例如乙内酰脲、苯妥英、酰胺咪嗪、奥卡西平、托吡酯、非氨酯、普奈米东]、巴比妥酸盐、抗生素[例如利福布丁或利福平]、利托那韦、nelfinavir、阿托伐他汀、波生坦、灰黄霉素、苯基保泰松、St.John麦芽汁[贯叶金丝桃]、可以增加血清钾的药物[ACE抑制剂、血管紧张素-H受体拮抗剂、保钾利尿剂、补钾剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAID]；参与该试验的预期时间内计划外科手术，需要放弃口服避孕药；规律的同时使用屏障避孕方法、杀精剂、IUD或其他避孕措施(除由于感染风险偶尔使用之外)；神经症人格、精神病或自杀的迹象或病史；参与与该试验平行的、或进入试验前小于90天的另一个研究药物或装置的试验，或之前参与该试验；研究者或试验中心的雇员，或雇员或研究者的家庭成员；根据研究者的意见可能危害根据该规程的试验进行的任何情况。

d)评价标准

d.1)功效

-主要：总体佩尔指数(总体PI)；

-次要：方法失败者的PI；用于备用避孕的校正后PI；妊娠率。

d.2)安全性/耐受性

周期2-6中具有不定期出血/点状出血的受试者比例；周期2-9中各周期以及周期2-6和周期2-9中累积的具有不定期出血/点状出血的受试者比例；周期2-4期间出血/点状出血的天数；周期7-9期间出血/点状出血的天数；周期2-9期间出血/点状出血的天数；周期2-4期间出血/点状出血发作的数目；周期7-9期间出血/点状出血发作的数目；周期2-9期间出血/点状出血发作的数目；无月经受试者的比例；从基线(V1a)的体重变化；从基线(V1a)的收缩压和舒张压变化；不良事件(AE)；脉搏率；受试者亚组的心电图(ECG)；临床实验室参数；受试者亚组的特定的临床实验室参数(止血变量、碳水化合物代谢和骨代谢)。

d.3)统计方法

d.3.1)功效参数

全分析集(FAS)和每个方案集(PPS)，将进行定义为总体PI的主要功效变量的分析。主要的功效评价将基于FAS。假如怀孕事件具有泊松分布，将计算总体PI的双侧95％置信区间(CI)。次要的功效分析将基于FAS。将计算方法失败者PI的双侧95％CI。将计算妊娠率的Clopper-Pearson 95％置信区间。将使用Kaplan Meier估算器计算累积的妊娠率。对于用于备用避孕的校正后PI，将计算双侧95％CI。

d.3.2)安全性和耐受性参数

参数血压、体重和出血模式的分析将基于FAS。安全性端点的分析将仅使用安全性分析集进行。所有不良事件(AE)和治疗紧急不良事件(TEAE)将通过优选项和系统器官类别通过计算具有AE的受试者的数目和百分比来总结。此外，TEAE将通过严重程度和与治疗的关系来总结。将提供导致研究终止的TEAE的数目和百分比。实验室参数、脉搏率和异常ECG结果(例如QT延长)将通过计算绝对值和从V1a(特定的实验室参数和ECG:V1b)到V3、V4和V5的变化的概括统计量来总结。将提供移表来阐明相对于V1a和V5(或EDV)之间的实验室正常范围的变化。将总结具有临床显著性界限之外的值的受试者的数目和百分比。

2/结果

如下表1所示，与进行相同避孕治疗的非超重女性相比，DRSP治疗的过重(BMI为25kg/m²或更高)女性中出血和/或点状出血的天数明显减少。

表1：与DRSP治疗的非过重女性组相比，过重女性组治疗周期时间内点状出血和/或出血的天数。

N：具体的BMI组中在测试组中的受试者数目

n：具有可用数据的受试者的数目

SD：标准差

如下表2所示，与进行相同避孕治疗的非肥胖女性相比，DRSP治疗的肥胖女性中出血和/或点状出血的天数明显减少。

表2：与DRSP治疗的非肥胖女性组相比，肥胖女性组治疗周期时间内点状出血和/或出血的天数。

N：具体的BMI组中在测试组中受试者数目

n：具有可用数据的受试者的数目

SD：标准差

实施例2–一方面，BMI和基于DRSP的治疗之间的相关性和另一方面，体重变化和心率变化

1/方法

在实施例2中，使用实施例1描述的LF111制剂。

CF111/301临床试验方案包括位于5个国家(匈牙利、波兰、捷克、德国和罗马尼亚)的约41个中心募集的713位愿意使用口服避孕药的健康的性活跃的女性。

在探访1a(筛选)签署知情同意书和在探访1b接受研究药物后，合格的受试者将在第一、第三、第六、第九和第十三个周期的第24±2天参加探访2到6。探访6后10到28天进行随访(探访7)。至少515位受试者完成了各自13个周期的研究。

数据集具有人口统计和临床参数、妇科和病史数据、实验室和生命体征评价、在先/伴随药物/避孕装置相关的数据的信息。

统计学p值通过使用Fisher精确检验计算，在阈值p≤0.05处发现p值是显著的。

2/结果

对于肥胖(BMI≥30kg/m²)女性，观察到她们的体重和心率从探访1(测量于基线)到探访6(测量于研究结束)的降低趋势。

BMI组(BMI<30和BMI≥30kg/m²)女性从探访1到6的体重和心率的变化分布分别显示于图1和2。

线性模型分析表明，从探访1到6，BMI组在体重(F-统计学：1上为14.49，DF为668,p值：0.0001541)和心率(F-统计学：在1上为4.947,DF为666，p值：0.02647)变化中的效果是统计上显著的。

实施例3–肥胖女性中基于DRSP的治疗的副作用降低

1/方法

CF111/1SS临床试验方案包括在位于奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约114个中心募集的1571位(1500+71)愿意使用口服避孕药的健康的性活跃的女性。分开研究非肥胖女性组(BMI<30kg/m²)和肥胖女性组(BMI≥30kg/m²)。

2/结果

表3描述了用根据本发明的包含屈螺酮的组合物(“LF111”)避孕的女性组中TEAE(治疗紧急不良事件)的定量结果。分别研究非肥胖女性(BMI<30kg/m²)和肥胖女性(BMI≥30kg/m²)。

表3公开的结果表明，使用DRSP-POC制剂的女性中TEAE的百分比是相似的，不管这些女性是肥胖女性或是非肥胖女性。

因此，结果表明，肥胖女性对根据本发明的包含屈螺酮的制剂应该具有高遵守(observance)率。

表3：用LF111治疗的BMI亚组个体的TEAE发生率

N：具体的治疗组中的受试者数目

n：具有不良事件的受试者的数目

％：基于N的百分比

[a]TEAE：治疗紧急不良事件。TEAE定义为在第一次施用IMP时或之后开始的AE，且包括在第一次施用IMP之前开始但在第一次摄取后恶化的那些事件。最后一次施用IMP后开始但在最后的IMP之后的随访时间内的不良事件将被认为是治疗紧急的。

心率被理解为静息时(例如非运动)每分钟人的心跳次数。优选地，心率可以在患者已经躺下至少5分钟优选至少10分钟和最优选至少15分钟后测量。或者，心率可以在早晨醒来和从床上起来之前测量。心率是重要的健康指标。

尽管成人的正常心率可以为每分钟约60到约100次，较低的心率指示更有效的心脏功能和心血管健康。尽管通常观察到超重和肥胖女性具有高于正常体重女性的心率，也已经发现较快的心率是心血管问题增加的警告信号，并且也作为晚年肥胖的预测因子。已经发现，心率较高的女性易得肥胖和糖尿病。Shigetoh,等,Am.J.Hypertension,vol.22,number 2,pp.151-155,Feb.2009。据信较高的心率与代谢综合征、糖尿病、可引起中风或心脏病发作的血块形成、心力衰竭、昏厥并且甚至猝死有关。

因此，心率降低是非常期望的，尤其对于超重或肥胖女性，因为降低心率可以导致降低发展各种有害的健康状况的风险。据信将心率降低每分钟至少5次、每分钟至少10次和每分钟至少15次会显著降低这种风险因子。

实施例4–使用根据本发明的基于DRSP的治疗和基于去氧孕烯的治疗的肥胖女性中观察到的出血或点状出血事件的比较

1/目的

以下研究CF111/302代表9个周期内LF111(DRSP)与去氧孕烯0.075mg(Cerazette)相比的避孕功效、耐受性和安全性的关键、多中心、双盲、双模拟的随机试验。

第一个目标是证实LF111的避孕功效，第二个目标是证实LF111与去氧孕烯0.075mg相比的安全性和耐受性，尤其是出血模式方面。

2/材料和方法

a)测试和参考产物、剂量和施用方式

在该试验期间口服施用两种片剂：

-LF111薄膜包衣片(测试产物：24个包含4mg DRSP的片剂，随后是4个安慰剂片剂：León Farma)。LF111片剂的配方公开于实施例1(参见第2节，小节a))。

-去氧孕烯0.075mg薄膜包衣片(参考产物：28个活性片剂，NV Organon)。

b)试验设计

在奥地利、捷克、德国、匈牙利、波兰、罗马尼亚、斯洛伐克和西班牙的约88个中心随访的1200位没有不受控制的目前疾病、处于妊娠风险、18-45岁、收缩压<140mmHg、舒张压<90mmHg的女性(LF111为857位和去氧孕烯0.075mg为343位；随机比5:2)中进行预期、多中心、随机、双盲、双模拟的试验。

在探访1a(筛选；V1a)提供知情同意书和在探访1b接受研究药物后，受试者将在第一、第三和第六个周期的第24±2天参加探访2到4，并在第九个周期的第29+2天参加探访5(V5)。随访(探访6；V6)将在最后的LF111摄取后7-10天进行。

计划的试验总持续时间设置为16个月，其中募集过程最多6个月，避孕治疗本身最多9个月和随访步骤10天。每个女性的避孕治疗的持续时间是9x28天。

c)排除标准

参见上文实施例1的相关章节。

d)评价标准

参见上文实施例1的相关章节。

3/结果

表4和5表明使用根据本发明的基于DRSP的治疗(LF111)和基于去氧孕烯(可作为丸剂商购)的治疗的肥胖女性中观察到的出血或点状出血事件的比较。

表4：相对于所接受的治疗，肥胖女性个体(BMI≥30kg/m²)中观察到的出血或点状出血事件

表5：相对于所接受的治疗，正常或超重女性个体(BMI<30kg/m²)中观察到的出血或点状出血事件

观察到与接收基于包含去氧孕烯的避孕用组合物的治疗的肥胖女性个体相比，施用本文公开的基于屈螺酮的避孕治疗的肥胖女性个体在所分析的全部周期阶段经历明显较少的出血或点状出血事件。

相反，BMI低于30kg/m²的女性个体(包括具有正常体重的个体或具有过量体重的个体)经历相同或相等的出血或点状出血事件，不管接受哪一种避孕治疗。